基于“腎主骨生髓”理論探討脊髓損傷繼發骨質疏松的病機及臨床治療

蔡毅 趙繼榮 朱換平 陳祁青 薛旭 馬同 張天龍 楊濤 李瑋農 張立存

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730030 2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

骨質疏松(osteoporosis，OP)為脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)所引起的最常見的繼發癥狀之一[1-2]。SCI后，約75%的患者在損傷水平以下出現快速而嚴重的骨密度(bone mineral density，BMD)丟失，約有60%的SCI患者在損傷后1年內出現OP[3]。OP 主要以骨量減少、骨組織微結構退變為特征[4-6]，常導致患者骨折風險增大，從而對家庭造成了沉重負擔。如何有效地防治脊髓損傷繼發骨質疏松(SCI-induced osteoporosis，SIO)仍是臨床上一大難題。本文基于祖國醫學及現代研究，探討“腎藏精主骨生髓”理論與SIO發病機制之間的內在聯系及“補腎益髓”治則為指導下的臨床治療效果，以期為SIO的臨床研究提供理論基礎。

1 中醫“腎藏精主骨生髓”理論與SIO的發病機制探討

1.1 髓的認識及內涵

髓根據分布部位不同，可分為骨髓、脊髓、腦髓，屬于奇恒之府，皆由腎精化生，藏精氣而不瀉，是人體生理和病理的根本。歷代醫家認為腎精是多髓共病的本源，腎氣強則骨髓充盈，腎氣弱則骨枯髓減，腎不生髓則百病將至。而髓能夠調控骨穩態內環境的平衡，調控系統一旦被破壞，骨穩態就會失衡，發生“髓虧”“髓虛”“髓萎”，這些被認為是骨骼相關疾病重要共同生物學基礎，中醫理論中也有“諸顫癱痿，腰脊難挺，皆屬于髓”的論述。

髓與臟腑通過經絡系統廣泛相連，其中督脈起到了至關重要的橋梁作用。督脈統帥諸陽經之氣，為“陽脈之海”。《難經·二十八難》曰：“督脈者…起于下極之腧，并于脊里，上至風府，入屬于腦。”《雜病源流犀燭·胸膈脊背乳病源流》云：“背佝僂，年老佝僂者甚多，皆督脈虛而精髓不充之故…”。由此可見，督脈和脊髓是腦與腎功能聯系的紐帶。從現代醫學的角度看，督脈的解剖部位及走行與脊髓相似，且功能亦類似于脊髓的中樞神經作用[7]。陳凱等[8]認為督脈的循行與脊神經的走形相類似，一方面也說明了督脈能反映出脊髓的大部分功能。臨床上督脈損傷癥候與脊髓損傷癥狀也基本相同，以肢體麻木、二便失調、疼痛及生殖功能障礙為主[9]。以上研究均表明督脈與脊髓在解剖和生理、病理功能方面存在著密切的聯系。

1.2 “腎藏精主骨生髓”理論與SIO病機關系

中醫學認為脊髓損傷中傷其脊骨為表象，督脈受損為其實質，督脈受損導致氣血、經絡、臟腑之間的功能紊亂[10]。《素問·陰陽應象大論》有相關記載“腎生骨髓”“在體合骨”。腎藏精，精生髓，髓居骨中，骨的生長發育由骨髓所提供的營養物質所決定并依賴于腎精的充養、腎氣的濡潤[11]。《素問·逆調論篇》記載：“腎不生則髓不能滿。”說明腎精、腎氣的充盛與否直接影響著骨髓生化，若腎精虧虛則骨髓化生乏源，骨髓失養，則導致骨質疏松。《醫法心傳》曰：“在骨內髓足則骨強，所以能作強耐力過人也。”否則“腎衰則形體疲極也”[12]，進一步闡述了腎精生髓、髓養骨之間的生理病理關系。脊髓損傷、骨質疏松無明確的中醫學病名，但根據文獻記載及其臨床癥狀、體征可歸于中醫學“骨痿”“骨痹”等范疇。“腎藏精主骨生髓”理論表明，腎精為骨骼的生長發育和人形體的發育提供原動力，腎精充盈，以生骨髓，骨骼得以充養而強健，腎精不足則髓海空虛，督脈不通，骨髓失養，骨骼痿弱，髓減骨枯進而病發骨痿、骨痹[13]。基于古代典籍記載及歷代醫家們在實踐中不斷提煉總結出以“腎藏精主骨生髓”為主的“腎-精-髓-骨”的理論體系，從而形成“補腎益髓”治療SIO的基本法則。

2 現代醫學“腎藏精主骨生髓”理論與SIO的現代醫學研究

《素問·痿論》記載：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”[14]，其中描述骨痿的病理部位在于腎，腎虛為其主要病因病機，這與發生骨質疏松關系密切。中醫學亦認為督脈受損，腎陽虛衰為脊髓損傷的主要發病機制。以上均表明腎虛在SIO發病中的重要地位。隨著科學技術的發展及醫學研究的進步，現代醫學對“腎藏精主骨生髓”理論的研究也較為深入，眾多醫家將“腎主骨生髓”理論與現代分子生物學的下丘腦-垂體-腎上腺軸、骨-神經-內分泌系統及多種細胞因子表達等聯系起來[15]。中醫“腎藏精主骨生髓”理論包括與骨代謝相關的功能，大量實驗研究均已證實神經系統對骨代謝的調節作用，神經-骨相互作用的中斷是導致骨丟失的機制之一。研究發現成骨細胞和破骨細胞上均有β腎上腺素和神經肽受體[16]，還發現了存在直接的腎上腺素受體介導的神經-破骨細胞(neurite-osteoclastic cell)之間緊密聯絡[17]。這些研究結果從分子水平科學闡釋了“骨-神經-內分泌”與SIO之間的緊密聯系。研究亦發現，維生素D不僅參與骨代謝，還與保持肌肉力量、調節免疫力有關[18-19]，另有學者發現“腎藏精生髓”與維生素D軸之間存在緊密聯系[20]，維生素D可視為中醫“腎藏精”物質基礎，可在機體內發揮重要效應[21]，從而詮釋了“腎藏精”的多種作用，進而認為維生素D 軸可作為“腎藏精”理論指導下運用中醫補腎方藥治療腎虛相關疾病作用的潛在靶點。亦有研究表明維生素D可促進小腸中鈣的吸收，調節骨骼中無機鹽的轉化，促進鈣的沉積，刺激新骨的鈣化，利于骨骼的形成，進而防止骨質疏松的發生[22]，由此表明了腎精與骨生理關系密切。同時現代醫學研究發現，腎臟通過自身分泌促紅細胞生成因子(EPO)、糖皮質激素以及體內多種激素，為人體骨骼的生長發育提供物質基礎[23]，進一步證實中醫“髓養骨”理論。脊髓損傷后瘦素明顯增高，瘦素能有效抑制骨形成，其作用機制是通過下丘腦腹正中核的神經元來刺激去甲腎上腺素能交感神經系統，將去甲腎上腺素釋放后與β2-AR結合對成骨細胞可抑制成骨作用。其通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致激素分泌過多，抑制骨形成，從而加速了骨質疏松的發生發展[24]。綜上所述，均多方面證實中醫“腎藏精主骨生髓”理論與SIO發生之間的客觀性及理論聯系的科學性。

3 “補腎益髓”法指導下的SIO基礎與臨床研究

SIO的主要發病機制是腎虛髓減[25-26]，其防治應從整體觀出發，靈活運用“腎藏精，主骨生髓”理論，辨證施藥并以補腎為關鍵，故治以補腎填精生髓之法。基于“腎主骨生髓”論治SIO，其核心思想既行補益腎精使得腎藏精主骨生髓之功用得以充分發揮，又循辨證論治、因證立法等傳統理念對人體進行整體診病，符合“治病求本”的基本原則。

大量實驗研究表明，補腎益髓中藥具有促進骨形成、改善骨組織、促進骨髓間充質干細胞(BMSCs)增殖、增強成骨分化及成熟[27-29]，這些作用與腎藏精生髓養骨理論具異曲同工之妙。現代藥理研究表明[30-31]，墨旱蓮、續斷、淫羊藿、鹿角膠等單味中藥均有調節骨代謝功效，而發揮防治OP的作用。陳磊等[32]研究發現，續斷能增加血清中骨源性堿性磷酸酶水平，促進骨小梁數量及厚度增加，對成骨細胞有增殖作用。張傳志等[33]研究得出淫羊藿苷可通過促進股骨的MEG3、H19、DANCR的表達來促進OP的治療。具有補腎功效中藥山茱萸能加快成骨細胞增殖，抑制破骨細胞活性，從而影響骨代謝。實驗研究[24]證實山茱萸提取物治療SIO大鼠，對大鼠的骨量、骨力學性能和形態計量學指標均有明顯的影響，與對照組相比，差異有統計學意義(P<0.05)，得出山茱萸提取物對SIO具有改善作用。類似的研究，Jin等[34]在相關動物實驗中也發現方劑Yukmi-jihang-tang(由熟地黃、山茱萸、土茯苓等7味中藥組成)抗骨吸收特性已被證明通過抑制酪氨酸激酶Src介導的磷酸化和環氧化酶的表達來調節骨吸收。有學者研究發現[35]，補腎益髓中藥能增加SIO大鼠的骨密度、血清骨γ-羧谷氨酸(BGP)及肝磷脂mRNA的表達，降低骨唾液蛋白(BSP)的表達，延緩SIO的進展，減少骨吸收從而達到防治SIO的目的。金匱腎氣丸由干地黃、山藥、山茱萸等藥材組成，具有溫補腎陽、填精益髓的功效。徐新如等[36]對100例SIO患者隨機分組，術后6個月發現應力刺激聯合金匱腎氣丸組能明顯提高患者BMD值。聯合組尿羥脯氨酸(BYP)值、尿脫氧吡啶啉(DPD)值等骨代謝相關指標均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明應力刺激和金匱腎氣丸均能降低損傷節段以下骨骼破骨細胞活性，從而對SIO的發生起到預防作用。二仙湯(由仙茅、仙靈脾、當歸、巴戟天、黃柏等組成)具有溫腎陽，補腎精之功，為臨床上治療OP的經驗方[37-39]。周興茂等[40]通過實驗證實二仙湯能改善 SCI 大鼠后肢運動、調整肝臟、睪丸系數、降低血鈣含量，對SIO有一定的治療作用。同時，現代醫學研究發現二仙湯對SIO有一定調節作用是通過降低SCI后骨質疏松大鼠P物質陽性表達來實現的[41]。曹振文[42]依據“益腎生髓”治療原則對臨床59例SIO患者，分為二仙湯治療組21例，仙靈骨葆膠囊組20例，空白對照組18例，進行連續6個月的治療，結果發現二仙湯組總有效率(90.48%)顯著優于空白對照(22.22%)組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。二仙湯組骨密度指標較治療前顯著改善，比較差異有統計學意義(P<0.05)。得出二仙湯治療SIO療效明顯，能有效延緩骨質疏松的進程，顯著改善患者的臨床癥狀，無明顯的毒副作用。綜上所述，中醫以“腎藏精主骨生髓”理論為基礎，辨證論治，隨法選方，以“補腎益髓”為指導的治療原則在臨床應用中療效顯著，切實達到防治SIO的效果，值得臨床推廣和借鑒。

4 總結與展望

脊髓損傷是一種嚴重的損傷，伴隨著骨量的迅速丟失，導致嚴重的骨質疏松[43]。隨著社會的發展，SIO的發病率也在增加，給家庭和社會帶來沉重負擔，如何有效地治療及預防SIO成為臨床亟待解決的焦點和難點。隨著現代中醫藥的運用與發展，中醫藥防治 SIO具有獨特的優勢。祖國醫學秉承“整體觀”“辨證論治”之道，強調人作為有機整體的統一性與聯系性，從中醫“腎主骨生髓”理論對SIO病因病機的探討，到運用“腎主骨生髓”理論干預SIO的實驗研究，再到運用“補腎益髓”法則治療SIO患者的臨床療效觀察，均印證了“腎主骨生髓”理論及“補腎益髓”法則在SIO防治過程中的價值及療效。雖然目前對“腎主骨生髓”理論防治SIO的研究較多，但其發病機制仍不完全清楚。因此，今后當強化腎藏精主骨生髓理論與現代醫學大樣本、多層次、多學科團隊聯合研究，以便更好地繼承和發揚中醫藥辨證施治的優勢，將“腎主骨生髓”中醫理論體系與現代科學研究成果進一步發展創新，為臨床預防和治療SIO開辟新思路和新捷徑。