多發性骨髓瘤患者血清β2-MG、CRP和IL-6水平與臨床分期的關系

韓少玲 吳亞兵 張家友 劉軍慧 陳麗娟

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種B細胞惡性疾病，以克隆漿細胞異常增生為主要特征，其發病率在血液系統惡性疾病中位居第二[1]。目前MM治療仍有一定局限，無法完全治愈，但早期診斷及干預對于患者預后及生存具有重要臨床意義。研究表明，在MM發病早期即可存在血清相關標志物的異常，檢測這些指標水平差異或可為MM患者的診斷、病情評估提供參考[2]。β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)是MM診斷的常見標志物，可反映骨髓瘤細胞增殖活性，目前已被用于MM病情評估、治療效果評價、預后判定中[3,4]。除β2-MG，部分非特異性炎性反應指標也被證實在MM患者中可出現含量的顯著改變，白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是臨床常見炎性因子，對于機體體液免疫、細胞免疫功能均有一定調節作用，在MM患者中，IL-6是骨髓瘤細胞生存及生長的關鍵因子，MM細胞及骨髓基質細胞、成骨細胞等均可通過自分泌及旁分泌作用分泌IL-6，調節細胞增殖及凋亡過程[5]。C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種急性時相反應蛋白，研究表明，在MM患者中CRP可在IL-6的刺激下表達增強[6]。目前已有部分研究探討了MM患者血清β2-MG及相關炎性因子水平的變化，但其與臨床分期的關系及其對MM患者病情的評估效能仍尚需更多樣本研究證實。本研究以我院68例MM患者作為研究對象，測定血清β2-MG、CRP和IL-6水平并分析其與臨床分期的關系，旨在為MM患者早期病情評估提供一定參考。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年2月至2019年5月我院血液科收治的68例初診MM患者納入MM組，另擇50例同期于我院查體的健康志愿者作為對照組，對照組受試者均進行病史詢問、體格檢查及常規生化檢查，均未見明顯異常，對本研究知情并簽署同意書。68例MM組患者中男35例，女33例，年齡51～73歲，中位年齡56歲；臨床分型為IgG型32例，IgA型24例，輕鏈型11例，不分泌型1例；Durie-Salmon分期[8]：Ⅰ期22例，Ⅱ期25例，Ⅲ期21例。對照組男27例，女23例;年齡42～80歲，中位年齡57歲。2組患者及對照組受試者性別組成、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合《中國多發性骨髓瘤診治指南》中的診斷標準[7]，行骨髓穿刺確診；初診患者；自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；合并重要器官功能障礙者；合并急慢性感染者；存在免疫系統疾病及其他血液系統疾病者；近期接受抗炎、免疫治療者。

1.3 方法 采集患者空腹靜脈血5 ml，以1 000 g速度離心5 min，分離血清，采用免疫比濁法測定β2-MG、CRP水平，β2-MG試劑盒購自南京澳林生物科技有限公司；CRP試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司；采用酶聯免疫吸附法測定血清IL-6水平，試劑盒購自艾美捷科技有限公司，實驗檢測均為同一檢驗員進行檢測，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 MM組患者及對照組受試者血清學指標比較 MM組患者血清β2-MG、CRP和IL-6水平高于對照組受試者，差異統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 MM組患者及對照組受試者血清學指標比較

2.2 不同臨床分期患者血清學指標分析 不同臨床分期MM患者血清β2-MG、CRP和IL-6水平比較差異統計學意義(P<0.05)，隨著臨床分期的升高，血清β2-MG、CRP和IL-6水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同臨床分期患者血清學指標分析

2.3 血清β2-MG、CRP和IL-6水平與臨床分期的相關性分析 Spearman相關性分析示，血清β2-MG、CRP和IL-6水平與臨床分期呈正相關(r=0.511，0.305，0.255，P<0.05)。見圖1～3。

圖1 血清β2-MG與臨床分期的相關性分析

圖2 血清CRP水平與臨床分期的相關性分析

圖3 血清IL-6水平與臨床分期的相關性分析

2.4 血清β2-MG、CRP和IL-6水平對病情嚴重程度的評估價值分析 將ISSⅡ期組、ISSⅢ期納入高分期組，ISSⅠ期組納入低分期組，ROC曲線分析示，血清β2-MG、CRP和IL-6水平評估高分期患者的曲線下面積(AUC)為0.852、0.651、0.633，當截點值為9.45 mg/L、18.87 mg/L、60.97 pg/L時約登指數最大。見圖4，表3。

圖4 血清β2-MG、CRP和IL-6水平單獨評估病情嚴重程度的ROC曲線

表3 血清β2-MG、CRP和IL-6水平單獨評估病情嚴重程度的價值

2.5 血清β2-MG、CRP和IL-6水平聯合評估嚴重程度的價值分析 β2-MG聯合CRP、β2-MG聯合IL-6、CRP聯合IL-6、三者聯合評估MM患者嚴重程度的AUC分別為0.854、0.873、0.655、0.879，其中三者聯合評估價值最高。見表4，圖5。

表4 血清β2-MG、CRP和IL-6水平聯合評估病情的價值

3 討論

β2-MG是一種小分子球蛋白，屬于組織相容性抗原HLA的一部分，可反映骨髓瘤細胞增殖活性。諸多研究證實，β2-MG與MM患者腫瘤負荷呈正相關關系，β2-MG可在患者骨骼中沉積，與破骨細胞活化分子及糖基化終產物相互作用，導致骨吸收及周圍組織的淀粉樣改變[9]。CRP和IL-6是臨床常見的炎性細胞因子，其中IL-6是調節B細胞及T細胞活性的細胞因子，可介導抗體的產生，參與機體炎性反應過程，CRP是肝臟產生的急性時相蛋白，在多種炎癥性疾病中均可見其水平的急劇升高[10-12]。目前認為CRP受IL-6調節，兩者呈正相關關系，在MM患者中，MM細胞分泌的IL-6可刺激肝臟分泌CRP，形成惡性循環[6]。本研究對比了MM患者與健康成年人患者血清β2-MG、CRP和IL-6水平，結果顯示MM患者可伴有各指標水平的顯著升高，這一結果與既往研究結果類似[12,13]。

圖5 血清β2-MG、CRP和IL-6水平聯合評估病情嚴重程度的ROC曲線

目前對于MM患者臨床多采用ISS分期及Durie-Salmon分期標準，其中ISS分期主要根據血清β2-MG水平進行劃分，Durie-Salmon分期主要根據血紅蛋白、M蛋白、尿輕鏈比例等指標進行劃分，更為全面及準確，因此本研究入組病例均采用該分期標準。為探討血清標志物與MM患者病情的關系，本研究比較了不同DS分期患者血清β2-MG、CRP和IL-6差異，結果顯示隨著病情分期的增加，血清學指標水平明顯升高，提示β2-MG、CRP和IL-6可一定程度反應MM患者病情嚴重程度，或可為MM患者早期病情分級、病情評估提供一定參考，與前人研究結果[14]類似。值得注意的是，本研究中血清β2-MG與分期呈中等程度的相關，而CRP及IL-6與臨床分期呈較低程度的相關甚至無明顯相關，提示CRP、IL-6變化與臨床分期的關系不強。

本研究將ISS Ⅱ期組、ISS Ⅲ期納入高分期組，ISS Ⅰ期組納入低分期組，結果顯示血清β2-MG、CRP和IL-6水平評估高分期患者的(AUC)為0.852、0.651、0.633，各指標對于病情的評估均有較高的臨床價值，其中血清β2-MG診斷價值最高。本研究中CRP、IL-6與DS分期的相關性不強，且對于高分期患者的診斷效能不強，結合血清學指標的特點分析其原因，CRP和IL-6是非特異性炎癥相關指標，機體應激反應、營養、免疫功能的變化均可引起其水平的變化，而β2-MG是一種細胞膜組織相容性抗原的成分，其可直接反應骨髓瘤細胞的活性，其評估價值更高[15]。另外，本研究對兩者聯合及三者聯合的診斷價值進行分析，結果顯示兩者或三者聯合診斷價值均顯著高于單一指標診斷，其中三者聯合診斷價值最高，因此在臨床評估中可結合多種指標進行綜合評估。

綜上，血清β2-MG、CRP和IL-6與MM患者DS分期有一定程度相關，其中β2-MG相關性最強，對于評估MM患者病情嚴重程度具有較高的價值，臨床可將其單獨或聯合其他指標用于臨床中。本研究樣本量較少，未來仍有待進一步擴大樣本量進行驗證。