Ehlers-Danlos綜合征的口腔頜面部表現

劉帥王寧祥林良緣吳娟

1.南京大學醫學院附屬口腔醫院·南京市口腔醫院牙周病科 南京210008；

2.南京市溧水區中醫院口腔科 南京211200；

3.南京市中醫院·南京中醫藥大學附屬醫院口腔科 南京210001；

4.南京醫科大學附屬兒童醫院口腔科 南京210029

Ehlers-Danlos綜合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）是一組臨床上較為罕見的結締組織疾病，具有遺傳異質性，表現為廣泛的不同程度的皮膚、韌帶、血管和內部器官結締組織脆性增加，主要的臨床特征包括皮膚脆弱，易擦傷，皮膚延展性過度和關節活動過度[1]。2017年，國際EDS聯盟出版了新的EDS分類方法，根據遺傳模式和分子基礎將EDS分為13型，包括經典型、血管型、關節松弛型、皮膚脆裂型、心臟瓣膜型、脊柱后側凸型、類似經典型、肌病型、脊柱發育不良型、肌肉攣縮型、牙周型、角膜脆弱綜合征型以及超移動型[2]。研究認為，多個EDS亞型的致病基因均與膠原結構、細胞外基質改變相關，而這些改變可能會影響到口腔頜面部軟組組包括牙齦、口腔黏膜、系帶等以及硬組織如牙齒、牙槽骨以及顳下頜關節（temporomandibular joint，TMJ），從而影響口腔頜面部的正常生理功能，降低患者的生活質量[3-5]。文獻檢索發現幾乎所有EDS亞型都有口腔頜面部的改變，但這些改變常因為臨床醫生經驗的不足而不被正確認識。本文將對EDS的口腔頜面部表現進行綜述，以明確EDS各型的口腔頜面部表型，為臨床醫生提供參考。

1 常見EDS亞型的口腔頜面部表現

目前，由于EDS亞型的發病率較低或缺乏流行病學數據，EDS的口腔頜面部異常表現多見于散在臨床病例的描述性報道中，筆者分析了大量EDS亞型病例的臨床數據，發現常見EDS亞型包括經典型EDS、血管型EDS以及超移動型EDS在皮膚伸展、關節活動度的臨床表現上具有一定的相似性，但又有些許的差異。血管型EDS在血管、內臟等器官上的病變更為突出，而超移動型EDS的皮膚癥狀較其他兩種類型EDS更輕微[2]。常見EDS亞型的口腔頜面部的臨床表現包括在唇舌系帶、牙齦、顳下頜關節以及牙根、髓腔等結構上的改變也具有一定的相似性。

經典型EDS（classic EDS，cEDS）屬于常染色體顯性遺傳病。目前，一般認為90%的cEDS是由COL5A1和COL5A2雜合突變導致的，突變導致其編碼的Ⅴ型膠原數量減少而造成Ⅴ型膠原功能紊亂。cEDS特征性的臨床表現包括皮膚伸展過度，傷口愈合不良和關節活動過度[6]。De Felice等[7]利用高分辨圖像攝影技術分析了4名cEDS患者的口腔前庭黏膜的微血管網狀結構，發現與健康對照組相比，cEDS患者的口腔黏膜微血管網狀結構更為復雜，且患者均有Gorlin征和舌系帶缺如。De Coster等[8]分析了9名cEDS患者的口腔情況，結果發現所有的患者均患有顳下頜關節紊亂病（temporomandibular joint disorder，TMD）、反復的關節脫位、患者的牙齒數量無異常，影像學顯示cEDS患者均有根管形態異常，其中7名患者有髓石。Perrinaud等[9]報道了1例30歲女性cEDS患者下唇系帶和舌系帶均缺如。

血管型EDS（vascular EDS，vEDS）是EDS亞型中最嚴重的亞型，屬于常染色體顯性遺傳病，由編碼Ⅲ型前膠原的COL3A1基因雜合突變導致，其編碼的Ⅲ型前膠原最終合成Ⅲ型膠原蛋白，Ⅲ型膠原蛋白是許多組織細胞外基質的主要成分，尤其大量分布在皮膚、血管和內臟中空器官等。vEDS常發生急性死亡事件，主要的臨床表現包括皮膚薄而透明，皮膚易擦傷，無先兆的動脈破裂，腸穿孔以及妊娠后的子宮破裂。20%的vEDS患者在20歲之前出現臨床癥狀，80%患者則在40歲之前出現明顯的并發癥，90%的vEDS患者死于不可預料的血管和內臟破裂，平均生存年齡為45~50歲[10]。vEDS患者往往具有特征性面容：臉消瘦、眼球突出、眶周色素沉著、雙頰凹陷、鼻子細長、薄嘴唇、耳垂缺失。Machet等[11]觀察了20名vEDS患者，發現13名患者有舌系帶或下唇系帶缺如。Ferré等[12]將17名vEDS患者與年齡性別相匹配的46名志愿者進行對照研究，發現16名vEDS患者的牙齦均為薄齦生物型，牙齦脆弱，可出現自發性出血，14名vEDS患者有TMD，其中一半患者主要表現為TMJ區的疼痛，X線檢查12名vEDS患者出現髓腔體積減小，8名vEDS患者磨牙牙根融合，11名vEDS患者的下頜牙根較長，但在De Coster等[8]的研究中并沒有觀察到vEDS患者牙體結構改變。Colebatch等[13]報道了1例25歲的男性vEDS患者反復出現口腔黏膜出血性大皰，且愈合較慢。

超移動型EDS（hypermobile EDS，hEDS）患者多數為常染色體顯性遺傳病，但在某些家庭中也可以看到其他遺傳方式，具有遺傳異質性，是目前唯一尚未找到致病基因的EDS亞型。hEDS主要的臨床表現包括廣泛的關節伸展過度，其他臨床表現還包括慢性關節疼痛、疲勞、焦慮、自主神經異常，不同于cEDS和vEDS，hEDS的皮膚癥狀比較輕微[14]。多項研究證實hEDS患者的TMJ運動過度會導致TMD。De Coster等[8]分析了16名hEDS患者的TMJ，發現所有的hEDS患者均存在TMD，反復的關節脫位；Jerjes等[15]對18名hEDS患者進行回顧性研究，2/3的患者存在TMD，所有患者都有TMJ疼痛病史，1/3患者出現關節彈響或鎖頜，1名患者有夜磨牙癥，2名患者TMJ捻發音；Diep等[16]對14名hEDS患者進行單中心前瞻性病例對照研究，發現13名患有TMD。Castori等[17]觀察135名hEDS患者口腔情況，65.9%患者舌系帶發育不全或缺如，30.4%患者出現下唇系帶發育不足，23.7%患者有牙齦退縮或牙齦炎癥表現，14.8%患者釉質著色。

2 牙周型EDS的口腔頜面部表現

牙周型EDS（periodontal EDS，pEDS）是EDS中比較罕見的亞型，又稱為EDSⅧ型或EDS牙周炎型，屬于常染色體顯性遺傳病。目前認為，pEDS是由C1R/C1S雜合突變導致的，C1R和C1S分別編碼補體分子C1r和C1s，以參與經典補體途徑[18]。pEDS特征性的臨床表現包括：早期嚴重的牙周炎導致牙齒松動、脛前區域明顯的皮膚色素沉著斑塊、皮膚易擦傷以及關節過度活動。

pEDS患者的頜面部特征并沒有廣泛報道。Cunniff等[19]描述了pEDS患者為三角形的臉，突出的眼睛，長鼻子和短人中；Biesecker等[20]報道pEDS患者具有突出的鼻梁和喉部，皮下脂肪較少。pEDS標志性臨床特征是從兒童期或青春期開始，伴有廣泛的牙周破壞和牙齒脫落的早發性牙周炎，存在于所有報道的pEDS病例中[21]。有學者認為，pEDS中的牙周破壞不是伴隨著深牙周袋形成，而是伴隨牙齦退縮，少量牙菌斑積聚即可出現廣泛的牙齦炎癥。常規的牙周治療無法有效緩解或控制疾病，牙齒松動脫落至無牙頜的平均年齡為20歲。

3 其他罕見的EDS亞型的口腔頜面部表現

脊椎發育不良型EDS（spondylodysplastic EDS，spEDS）屬于常染色體隱性遺傳病，致病基因包括B4GALT7、B3GALT6和SLC39A13，這3個基因的雙等位基因突變導致的臨床表型多有重疊，因此統一歸類為spEDS，它們分別編碼蛋白? 4GalT7、?3GalT6和ZIP13，均與黏多糖合成和結締組織的結構和功能相關。患者除了有EDS典型特征外還有身材矮小、肢體彎曲、尺橈骨融合等表現[22-24]。B4GALT7雙等位基因突變導致的spEDS患者一般具有典型的頜面部特征：三角臉、眼間距寬、眼球突出、窄口、低位耳、頭發稀疏、牙列異常、扁平臉、寬額頭、藍鞏膜、腭裂。有研究報道，1名spEDS患者出現釉質變黃；B3GALT6雙等位基因突變導致的spEDS患者一般具有典型的頜面部特征：面中部發育不良、前額突出、眼球突出、藍鞏膜、眼瞼下垂、鼻梁塌陷、上唇長、低位耳、小頜畸形、牙列異常、腭裂、頭發稀疏，許多患者有牙齒受累，包括牙齒變色、牙齒發育不良和齲壞；SLC39A13雙等位基因突變導致的spEDS口腔頜面部表現：有學者[25]發現3個家系spEDS患者有眼睛突出和眼瞼下垂表現，目前已報道病例中發現了spEDS患者恒牙列牙齒發育不全或者牙齒畸形。

類似經典型EDS（classic-like EDS，clEDS）作為EDS新的分型，屬于常染色體隱性遺傳病，是由于TNXB雙等位基因或復合雜合突變導致其編碼的肌腱蛋白Ⅹ的完全缺乏。clEDS主要的臨床表現包括關節運動過度、皮膚伸展過度、皮膚脆裂，與cEDS的區別在于cLEDS無萎縮性疤痕。clEDS患者面部略微不對稱，臉頰皮膚松弛，上腭弓狹窄和/或腭蓋高拱以及牙列擁擠[25]。

關節松弛型EDS（arthrochalasia EDS，aEDS）屬于常染色體顯性遺傳病，是由編碼Ⅰ型膠原的COL1A1或COL1A2雜合突變導致的，突變使得proα1鏈和proα2鏈的三螺旋結構域中的N端前肽缺乏，無法形成成熟的膠原蛋白[26]。aEDS特征性的臨床表現包括嚴重的全身廣泛的關節活動過度，先天性雙側髖關節脫位以及反復的關節脫位。研究[25]顯示，aEDS患者特征性面容包括前囟門大、額頭突出、眼間距寬、藍鞏膜、鼻梁凹陷、面部發育不全，少數aEDS患者有牙本質發育不全。

皮膚脆裂型EDS（dermatosparaxis EDS，dEDS）屬于常染色體隱性遺傳病，是由編碼ADAMTS-2蛋白的ADAMTS2突變導致的，該蛋白是Ⅰ型前膠原氨基末端肽，可以清除Ⅱ型和Ⅲ型前膠原氨基末端肽，ADAMTS2突變導致ADAMTS-2活性下降，從而導致Ⅰ型膠原合成缺陷[27]。dEDS特征性的臨床表現是皮膚嚴重脆弱，皮膚贅生松垂，皮膚極易擦傷。大多數dEDS患者出生時就具有特征性面容：突出且突起的眼睛、浮腫、眼瞼水腫和眶周皮膚較多、前囟門大和/或寬顱縫、下頜骨發育不良以及藍色或灰色鞏膜，部分dEDS患者牙齦增生肥大，偶有報道dEDS患者的磨牙的形態異常以及乳牙的嚴重釉質磨損[25]。

肌肉攣縮型EDS（musculocontractural EDS，mcEDS）屬于常染色體隱性遺傳病，是由CHST14或DSE雙等位基因突變導致的[28]。CHST14編碼碳水化合物磺基轉移酶，碳水化合物磺基轉移酶貯留在高爾基復合體內，參與了糖胺聚糖硫酸皮膚素的合成，突變導致了碳水化合物磺基轉移酶的功能喪失，導致膠原蛋白纖維組裝受損。DSE編碼硫酸皮膚素差向異構酶，貯留在高爾基復合體內，可以催化D-葡萄糖醛酸差向異構化為艾杜糖醛酸，可以幫助碳水化合物磺基轉移酶催化N-Z酰半乳糖胺，從而可導致細胞外基質的異常組裝[29]。mcEDS主要臨床表現包括先天性多發性攣縮，典型的屈曲內收或馬蹄足，特征性的面部特征以及皮膚過度伸展，易瘀傷、皮膚脆裂、萎縮性瘢痕等[30]。mcEDS患者特征性的面部特征：呈寬額、小口及嬰兒期小頜畸形，青春期下頜突出、耳部扭轉、低位或突出、鞏膜藍色、鼻短、上唇薄且人中短[25]。

4 EDS患者口腔治療過程中的治療建議

對于臨床表現和家族史疑似為EDS的患者，應轉至臨床遺傳學專家會診，以明確診斷并給予多學科管理及隨訪治療建議。臨床評估包括一般性體格檢查，眼科情況的評估，皮膚質地、透明度、伸展度和完整性檢查，關節活動度以及其他骨骼情況的評估。目前尚無有效治療手段可以逆轉或“治愈”EDS，多為預防性用藥和對癥治療，因此早期診斷和預防至關重要。

EDS患者口腔黏膜脆弱，容易出現擦傷，牙齦撕裂出血風險增加，在行口腔相關手術治療時，首先需要排除手術禁忌證，手術過程中需保護翻起的黏骨膜瓣，盡量減少手術治療的時間，術后縫合過程中需施加更輕微的拉力，縫合點離手術切口距離更遠，選用減張縫合技術以及延長拆線時間，可有效減少口腔軟組織的損傷。牙周型EDS患者不建議行正畸治療以及種植體修復，其他EDS亞型患者在接受正畸治療時建議行隱形矯治器治療，口內托槽黏結可增加口內黏膜潰瘍發生的風險，矯治方案的設計應保持平穩且相對簡單，避免刮傷舌頭和頰黏膜，并且在正畸過程中，EDS患者的牙齒移動速度以及松動風險均增加，且需要較長時間的正畸結束后保持[5]。在接診EDS患者時，牙體牙髓科醫生應意識到牙髓結石、牙髓鈣化和異常的牙根形態的存在，可能會增加根管治療的復雜性[4]。EDS患者的TMD治療主要選用保守治療，消除或減少肌肉痙攣通常是減輕TMD疼痛的第一步。冷激光治療、定制夾板維持TMJ生理姿勢、藥物治療等TMD治療方法也可用于患者的臨床癥狀的改善[8]。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。