中醫藥治療放射性食管炎的研究進展*

文艷萍 婁彥妮 羅靜瑤 賈立群△

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院，北京 100029）

放射性食管炎（RE）是放射治療的并發癥，多見于接受放療的食管癌、肺癌、胸腺瘤等頸胸部惡性腫瘤患者，臨床主要表現為吞咽疼痛、吞咽困難、反酸、胸骨后燒灼感，嚴重者甚至可出現消化道出血、食管穿孔、食管氣管瘺等急危重癥，不僅給患者帶來極大痛苦，甚至因此中斷治療進程，限制放療療效［1］。因此，早期預防RE的發生和發展對減輕患者痛苦、改善生活質量、保證放療計劃順利完成，甚至可以保證放化療同時進行以更好地控制腫瘤、提高患者的生存率均具有重要現實意義。目前對RE國內外尚無統一的防治措施。現代醫學主要以激素、抗生素、表面麻醉劑及黏膜保護劑解痙止痛、抗炎消腫等對癥處理為主，盡管可以有效緩解部分癥狀，但在預防或推遲RE發生方面療效甚微，且易出現免疫功能抑制、菌群失調、消化道出血等毒副反應［1］。近年來，中醫藥防治本病已取得很大進展，且毒副反應小，具有明顯優勢。因中醫外治RE的研究較少，故筆者主要就近年來中醫藥內服防治RE的研究進展做一綜述。

1 病因病機

中醫學認為，放射線乃火熱毒邪，侵襲機體，最易傷陰耗氣，致毒熱熾盛、氣陰兩傷，繼而侵犯臟腑血脈，致血脈壅滯、瘀血內阻，亦可使脾胃運化功能減弱，致水谷不化、胃失和降而生痰濕之邪。因此多數醫家均認為RE的病理性質為本虛標實，以氣陰虧虛為本，熱毒、瘀血、痰濕為標。病之初期，多表現為實證，以熱毒內盛為主；后期多表現為虛實夾雜，以虛、瘀為主。李杰等［2］認為熱盛陰傷是RE的核心病機，熱毒傷陰耗氣，氣虛則和降失司，無力推動飲食物下行入胃；陰傷則食管失潤，干澀而吞咽梗阻。張紅［3］認為熱毒燔盛、胃失和降、陰傷液耗是RE的主要病機。張銳等［4］認為RE的病因病機為熱毒傷陰、瘀血內阻，系因火毒之邪灼傷食管，傷陰耗液，熱毒蘊結于食管，氣血運行不暢而致瘀血內阻。楊宇飛等［5］認為血瘀肉腐、陰液虧虛是急性RE發生發展的主要病機。潘敏求［6］認為RE病因病機主要責之于津虧熱結、氣陰兩虛、痰瘀互結，其中“火毒”之邪貫穿疾病始終，該病既有其邪實的一面，多見于早期，又有其本虛的一面，多見于后期。李曉東等［7］通過對RE辨證分型數據統計分析發現，目前大部分中醫學者認為熱毒熾盛、耗傷陰津是RE的基本病機，且在此病機基礎上可同時出現血瘀、血熱之證。RE的病位雖在食管，但其發生發展與全身津液耗損、正氣虧虛、脾胃腎功能失調密切相關。

2 治則治法

針對RE本虛標實的病機特點，現代醫家治療RE不外乎治本與治標兩種，臨證時應當權衡標本虛實、主次兼顧，初期以標實為主，重在治標，宜清熱解毒、活血化瘀、理氣化痰；后期以正虛為主，重在治本，宜滋陰潤燥、補氣生津。然RE病機復雜，多表現為虛實夾雜，則當標本同治。潘敏求［6］指出，RE乃虛實夾雜、標本同病，主張以補氣生津、清熱解毒、祛瘀化痰之法治療。李杰等［2］強調RE的治療應“因時制宜”，即針對不同階段的證候，需要有側重的辨證分析。放療前以補中益氣湯加減益氣扶正為主；RE病證初起的急性期，應“急則治其標”，以血府逐瘀湯加減解毒活血；RE慢性期的主要證型為燥熱傷陰、瘀血內阻，此時應“治病求本”，以芪術郁靈湯涼補氣血、開郁散結。杜佳等［8］認為RE的治療應以清熱解毒、養陰生津為主，同時兼顧活血化瘀、補中益氣。

3 臨床治療

3.1 古方化裁 國內學者將許多經典古方對RE的防治作用做了大量臨床研究，發現其能顯著降低RE的發生率及嚴重程度，推延RE的發生時間，縮短RE癥狀持續時間，有助于放療計劃的順利進行，提高放療效果。路軍章等［9］將120例行縱膈放療的腫瘤患者隨機分為兩組，治療組口服加味竹葉石膏湯（竹葉、生石膏、麥冬、清半夏、人參、白及、炙甘草等），對照組口服思密達。研究結果顯示，加味竹葉石膏湯對RE具有顯著療效，不僅能減少RE的發生，亦能降低RE的嚴重程度。其后該團隊對竹葉石膏湯開展進一步研究，在原方基礎上另加白花蛇舌草、半枝蓮等5味中藥，并采用先進工藝將其制成復方竹葉石膏顆粒，以達清熱解毒、益氣養陰、燥濕和胃之效。研究結果表明復方竹葉石膏顆粒能有效降低中重度RE的發生，推延RE發生時間，縮短癥狀持續時間，并有效緩解口干咽燥、吞咽困難等癥狀［10］。劉俊德等［11］研究表明沙參麥冬湯加減（玉竹、麥冬、沙參、生地黃、扁豆、牡蠣、白花蛇舌草、炙甘草等）治療急性放射性食管損傷的總有效率明顯高于西醫對照組。劉俊波等［12］研究顯示血府逐瘀湯（柴胡、枳殼、生地黃、當歸尾、紅花、桃仁、甘草等）可減少放療期間2級及以上RE的發生率，縮短RE癥狀持續時間，改善患者體質量及KPS評分方面均優于西藥對照組。周映伽等［13-14］以放療聯合口服加味桔梗湯（桔梗、甘草、天花粉、金銀花、麥冬、黃芪等）為治療組，放療聯合口服思密達為對照組，結果發現加味桔梗湯能明顯降低RE的發生率，提高治療有效率，并且治療組KPS評分增加、疼痛改善及食欲增加情況均明顯優于西藥對照組。楊春生等［15］研究表明增液湯加減（生地黃、玄參、麥冬、牛蒡子、牡丹皮、連翹、白及、甘草等）能降低同步放化療患者RE的發病率及炎癥反應，延遲RE的發生時間，促進機體免疫力恢復。

綜上研究表明，放療同時靈活運用經典古方加減化裁對RE的防治具有明顯優勢，能改善患者臨床癥狀，提高生活質量，甚至可以保證放化療同時進行以更好地控制腫瘤，進而提高患者的生存率。

3.2 自擬驗方 自擬方是醫者根據臨床實踐經驗，結合先賢醫家、現代藥理研究結果等方面的認識所創制的新方，是中醫藥觀點、理論創新的具體體現，有助于擴大藥物的使用范圍，促進中醫藥理論的創新。李要軒等［16-17］以自擬清膈養陰湯（生黃芪、麥冬、沙參、金銀花、牡丹皮、甘草等）作為治療組用藥，對照組單純行放療。結果顯示治療組RE發生率及病變級別明顯低于對照組，RE發生時間亦顯著推遲；并且在緩解進食疼痛、改善食欲及KPS評分方面均優于對照組。崔珍等［18］將中晚期食管癌患者隨機分為兩組，治療組在進行放化療的同時口服中藥解毒生肌方（黃芪、枳殼、白芍、生地黃、赤芍、丹參、浙貝母、牡丹皮、玄參、白花蛇舌草、甘草等），對照組放化療同時口服常規西藥復方制劑。結果顯示，中藥解毒生肌方較西藥復方制劑能降低中重度RE的發生率，推延RE的發生時間，縮短癥狀持續時間，改善KPS評分，且安全性好，不良反應發生率低于對照組。崔艷東［19］研究結果表明益氣滋陰解毒方（黃芪、白術、茯苓、太子參、沙參、白花蛇舌草、八月札等）能顯著降低中重度RE的發生率，臨床療效亦顯著優于西藥常規治療。此外，朱春寧［20］的養陰清熱湯、陳延春等［21］的玄參甘桔湯及杜佳等［8］的清熱養陰利咽方協同放療均可明顯降低放療不良反應，對RE具有一定防治作用。綜上研究顯示，自擬方藥防治RE療效確切，能顯著降低RE的發生率及疾病嚴重程度，對患者生活質量的改善及遠期療效亦具有明顯優勢。

3.3 中藥制劑 康復新液是從美洲大蠊中提取制成的中藥制劑，具有益氣養陰、解毒生肌、通利血脈、抗炎鎮痛、促進創面愈合等作用。康復新液治療RE的臨床報道甚多，療效確切。段春燕等［22］研究證實康復新液能顯著降低RE的嚴重程度，推遲RE的發生時間。陳麗民等［23］研究表明，康復新液可以有效預防患者在放療期間發生RE，還可明顯減輕RE的嚴重程度，縮短RE的持續時間，對RE具有防治作用。蛋珍油是一種消化道黏膜保護劑。郭金等［24］的研究發現蛋珍油較常規西藥復方制劑明顯降低RE的發生率，提高治療有效率。戰淑珺等［25］研究發現復方苦參注射液能明顯減輕食管癌患者的急性放療反應，降低中重度RE的發生率，減少放療期間鎮痛藥的使用。張銳等［3］在西藥常規復方制劑基礎上采用痰熱清注射液及康復新液防治RE，發現兩藥聯合可顯著降低2級以上RE的發生率，提高患者生活質量。這表明中藥制劑治療RE具有較顯著的臨床療效，有助于預防RE的發生，降低RE的病變級別，且用藥簡便，安全性好，值得臨床推廣應用。

4 機制研究

4.1 調節機體免疫功能 大量研究表明，中醫藥可有效降低RE的發生，提高患者生活質量，其作用機制可能與增強機體免疫功能有關。劉俊德等［11］觀察沙參麥冬湯加減對放射性食管損傷患者免疫相關性指標的影響，發現患者血清中的CD3、CD8、CD4免疫相關因子含量均較治療前有所提高，治療組在改善免疫功能方面較對照組有顯著性差異。宋長亮等［26］使觀察組患者在對照組基礎上同時口服金銀花水煎液，結果發現患者血清中CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+水平顯著升高，淋巴細胞亞群結構比例明顯優于對照組，免疫因子IgG及補體C3水平亦顯著升高，表明金銀花水煎液可有效抑制放療引起的免疫功能下降，促進機體免疫功能的恢復，進而降低RE的發生率及發病程度。路軍章等［27］通過動物實驗研究進一步證實放射線會導致RE家兔的免疫功能明顯下降，較單純照射相比，復方竹葉石膏顆粒或康復新液協同放療能顯著提高外周血T淋巴細胞CD4+、CD4+/CD8+及免疫因子IgG、補體C3的值，調節RE家兔的細胞免疫及體液免疫功能，進而發揮對RE的防治作用。

4.2 降低炎性細胞因子表達 炎癥反應激活是RE發生發展過程中重要的病理變化，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）、轉化生長因子β1（TGF-β 1）、γ干擾素（IFN-γ）等細胞因子所介導的炎性反應與RE的發生密切相關［28］。有研究表明，降低炎性細胞因子表達可能是中醫藥防治急性放射性食管損傷的作用機制之一。周育夫等［29］研究發現，放療后患者血清中炎癥反應指標（包括TNF-α、IL-6、TGF-β1、IFN-γ）較放療前顯著升高。研究組患者放療期間同時口服清熱養陰護膜方湯劑（金銀花、土茯苓、白及、百合、天冬、北沙參、白花蛇舌草等），放療后發現患者血清中炎癥反應指標的含量顯著低于對照組，表明清熱養陰護膜方能通過降低炎性細胞因子表達，抑制炎性反應，減輕放射線對正常食管的損傷，進而降低RE的發生。劉俊德等［11］研究結果表明，沙參麥冬湯能調控放射性食管損傷患者血清中炎性細胞因子的表達，在降低血清中TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10等炎性因子方面較西醫對照組有顯著性差異。宋長亮等［26］研究發現，金銀花水煎液可有效降低TNF-α、TGF-β1、IL-6水平，降低炎癥反應，從而保護食管組織。

4.3 發揮抗氧化作用 放射線的電離作用會引起食管組織中的水分子大量分解成氧自由基，大量生成的氧自由基能引起食管黏膜發生氧化性損傷。因此，有學者認為中醫藥能有效減輕食管的放射性損傷，其機制可能與提高機體抗氧化水平，減輕或抑制氧化應激反應有關。周育夫等［29］將患者隨機分為兩組，對照組單純行放療，研究組放療同時口服清熱養陰護膜方湯劑。結果發現，放療后兩組患者血清中丙二醛（MDA）、晚期氧化蛋白產物（AOPP）的含量均顯著高于放療前，抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）的含量均顯著低于放療前，而研究組患者MDA、AOPP的升高幅度及SOD、CAT的降低幅度均顯著低于對照組。這表明清熱養陰護膜方對放療過程中的氧化應激反應具有抑制作用。路軍章等［30］研究發現，復方竹葉石膏顆粒能夠顯著降低RE家兔食管組織中NO含量、羥自由基水平以及谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶活性，進而抵抗放射線對家兔食管組織的氧化性損傷，發揮抗氧化作用，從而起到保護食管組織的作用。

綜上，炎癥反應和氧化應激反應是放療射線引起食管黏膜損傷的重要途徑。中醫藥對放療過程中的放射性損傷具有保護作用。多數學者認為降低炎性細胞因子表達、抑制炎性反應和氧化應激反應、調節機體免疫功能是其發揮保護作用的可能分子機制。

5 討 論

近年來中醫藥治療RE的研究取得了很大進展，不僅從病因病機、治則治法、臨床治療等宏觀角度全面認識了本病的發生、發展及診治，還結合病理學及分子生物學等理論探討了中醫藥的療效及作用機制。中醫治療RE方法多樣、療效確切，尤其在預防和推遲RE發生方面具有顯著優勢，能明顯降低放療期間RE的發生率及嚴重程度，延遲RE的發生時間，改善患者臨床癥狀，且毒副反應小，患者易于接受。但仍有諸多不足之處：1）目前臨床研究多是小樣本臨床觀察，辨證分型不統一，療效評價亦欠規范，多以自身癥狀的改善作為療效評價指標；2）除藥物內服外，中醫藥理論指導下的其他治療方式研究較少；3）基礎研究相對較少，仍未明確RE的根本發病機制和中醫藥的基本療效機制。因此，今后應開展多中心、大樣本的隨機、雙盲對照研究，開發更多安全有效的中醫藥治療方式，建立可靠的動物模型，加深對RE發病機制的研究，加強中醫藥對RE作用機制的研究，為中醫藥廣泛應用提供依據。