動脈粥樣硬化炎癥及其影像學評價方法

張正琰、蔣永興綜述，田野審校

動脈粥樣硬化（AS）是一種慢性炎癥性疾病，是由于內皮受損導致脂質沉積，進而誘發炎癥反應而形成的[1]。AS 進展引發的心腦血管及外周血管疾病嚴重危及人們的生命健康，降低生活質量。炎癥反應持續存在是AS 病變的特征，炎癥反應加劇是AS發生及發展的主要驅動因素[2]。準確評價AS 的炎癥反應，有助于疾病診斷、療效監測及風險預測。多種影像學檢查手段可通過評估AS 斑塊、血管外膜及血管周圍脂肪組織的炎癥水平，綜合評價AS 病變。

1 動脈粥樣硬化斑塊

1.1 動脈粥樣硬化斑塊與炎癥

AS 引起的血管性疾病可累及全身多個重要臟器，如心、腦、外周動脈等[3]。AS 斑塊破裂可導致急性心肌梗死、腦卒中、外周動脈硬化閉塞等嚴重疾病。炎癥反應貫穿于AS 起始、進展與最終心血管事件發生的全過程。巨噬細胞是AS 斑塊的主要炎癥細胞，參與AS 病變進展的各個階段[4]。AS 早期階段促炎和抑炎因素相互制約，AS 斑塊相對穩定。隨著泡沫細胞內脂蛋白負荷不斷加重，超出其處理能力，直至有效吞噬不足，病變進入進展階段[5]。AS 斑塊內巨噬細胞不能清除壞死細胞，并且由于內質網應激等原因導致自身凋亡增加，進而大量促炎介質釋放、壞死核心形成，炎癥反應持續加重，病變內原有抑炎機制失效，病變進入晚期階段，最終導致心血管事件[5]。因此，評價AS 斑塊炎癥水平有重要意義。

1.2 動脈粥樣硬化斑塊炎癥的影像學評價方法

正電子發射計算機斷層掃描（PET）是在體評價AS 斑塊炎癥的金標準，其他影像學檢查技術還包括光學相干斷層成像（OCT）、超聲造影、CT、MRI、單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）、近紅外熒光顯微鏡（NIRF）等。

核醫學成像技術在感染性或非感染性炎癥評價中發揮重要作用。PET/CT 基于炎癥代謝成像與解剖學成像相結合的原理，可無創、定量測量AS 靶組織中炎癥水平。氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）是最常用的PET 檢查示蹤劑，作為葡萄糖類似物，不能被正常降解而在細胞內積聚。巨噬細胞作為斑塊內最活躍的炎癥細胞，具有高糖酵解率，18F-FDG 在巨噬細胞內蓄積，含量顯著高于周圍背景組織，此為以18F-FDG 為示蹤劑的PET 檢查評價AS 斑塊炎癥提供充分條件[6]。因為巨噬細胞糖酵解的速率與其促炎水平成正比，所以PET/CT 檢查中18F-FDG 的積累量可反映AS 斑塊的炎癥活躍度[7]。

18F-FDG PET/CT 在診斷AS 病變、監測AS 抗炎治療的療效、預測斑塊進展和心腦血管事件發生等方面有重要價值。PET/CT 不僅可用于識別發生近期事件的病變，在各類研究中還被廣泛用來診斷早期AS 病變。Reijrink 等[8]利用PET/CT 診斷AS 早期病變，發現了其與皮下脂肪含量之間的聯系，從而在一定程度上解釋了大多數代謝綜合征患者早期合并AS 病變的臨床現象。PET/CT 已被證明對動脈壁炎癥高度敏感，在檢測大動脈血管炎時，其敏感度超過80%[9]。PET/CT 能監測AS 抗炎治療的療效。Kang 等[10]利用18F-FDG PET/CT 監測他汀類藥物治療AS 斑塊炎癥，發現給予他汀類藥物治療后，FDG攝取量持續降低，即他汀類藥物的持續抗炎效果在PET/CT 的示蹤劑攝取量變化上得到體現。此外，其他包括膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、P38 絲裂原蛋白活化激酶抑制劑和過氧化物酶體增殖活化受體激動劑γ 等AS 抗炎治療相關的臨床試驗均應用18F-FDG PET/CT 作為主要監測手段[11]。PET/CT 還能預測AS進展。Joshi 等[12]應用PET/CT 評價高風險斑塊的研究顯示，高示蹤劑攝取與高危AS 斑塊相關，冠狀動脈（冠脈）高危AS 斑塊的18F-氟化物攝取量可增加30%。PET/CT 的18F-FDG 攝取量亦可預測AS 相關疾病的發生風險。一項在頸動脈AS 合并近期有腦血管事件的患者中進行的多中心前瞻性隊列研究發現，AS 斑塊中18F-FDG 攝取量與腦卒中復發相關，并且量化的18F-FDG 攝取量可作為獨立預測因素[13]。

新型示蹤劑的研究與應用逐漸完善了PET/CT 對斑塊炎癥的評價方法。Tarkin 等[14]研究了42 例AS患者的鎵-68-標記DOTATATE（68Ga-DOTATATE）PET/CT 檢查，并與18F-FDG PET/CT 評價效果進行了對比，發現68Ga-DOTATATE 作為評價AS 炎癥的新示蹤劑，其巨噬細胞特異性識別、冠脈成像和區分冠脈病變風險的能力都顯著提高。這就彌補了18F-FDG 可被心肌攝取而導致對冠脈斑塊評價效果不佳的不足。但PET/CT 仍有局限性：首先，成本較高，難以在臨床大規模開展；其次，示蹤劑有輻射性，不宜多次重復檢查，限制了病變動態觀察及臨床療效監測的用途；第三，有PET/CT 檢查禁忌的患者不能檢查。

2 血管外膜

2.1 血管外膜與動脈粥樣硬化炎癥

血管外膜是指血管外層富含膠原纖維的結締組織。外膜中有微血管系統、神經及微淋巴管。外膜內存在的細胞主要為成纖維細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞、肥大細胞和造血干細胞等[15]。外膜炎癥特征包括成纖維細胞和肌成纖維細胞的活化和遷移增加、血管外膜周圍新生滋養血管（vasa vasorum，VV）增加、炎癥細胞浸潤增加、外膜衍生的活性氧水平增加等。傳統觀點認為，AS 炎癥始于管腔內表面，血管外膜是作為AS 炎癥的效應器發生變化，即AS 炎癥可導致外膜發生反應性炎癥活動，主要表現為炎癥細胞反應性分泌增加、刺激性VV 生長及外膜增厚。近年來，有證據表明，血管外膜炎癥激活先于內膜發生，并在AS 的發生、發展中占據重要地位[16]。血管外膜是AS炎癥的調節器，其主要通過外膜細胞旁分泌及VV 活躍增生，甚至從外膜層延伸到斑塊內的方式調節AS 炎癥。外膜激活及其炎癥程度和AS 的嚴重程度呈正相關[17]。

VV 增生是血管外膜炎癥活動的直觀表現之一。Nishimiya 等[18]通過微計算機斷層掃描評價豬冠脈支架邊緣的VV 生長狀態來反映外膜炎癥，證實了外膜炎癥變化參與藥物洗脫支架誘導的冠脈過度收縮的發病機制。外膜炎癥導致的外膜VV 增生與AS病變關系密切。有研究顯示，小鼠外膜VV 數量增加與AS 斑塊進展密切相關，血管外膜VV 作為炎癥細胞運輸到內膜的通道，在促進AS 炎癥反應中發揮著重要作用[19]。Ito 等[20]對10 具新鮮尸體進行解剖及影像學檢查，發現在富含脂質的冠脈斑塊病變周圍，外膜VV 更大、更密集，支持外膜VV 形成在AS 發病機制中發揮重要作用的觀點。因此，通過影像學手段評價VV 狀態，既可直接反映血管外膜炎癥，也可間接評估AS 炎癥。

2.2 血管外膜炎癥的影像學評價方法

目前常用的評價血管外膜炎癥的影像學檢查包括OCT、血管內超聲（IVUS）和超聲造影，它們主要通過評價外膜VV 狀態來反映外膜炎癥。

OCT 是目前分辨率最高的腔內影像學技術，可三維活體成像組織內部微觀形態結構。OCT 是基于低相干干涉原理獲得深度方向的層析能力，其信號對比度源于生物組織或材料內部光學反射特性的空間變化，空間分辨率可達10 μm，可以檢測到人體內所有VV，從而可實現對任意大小的血管外膜炎癥進行評估。在OCT 橫截面圖像上，VV 可以清晰地顯示為空洞的管狀或層狀信號，這在尸檢研究中得到了證實[21]。Aoki 等[22]以微計算機斷層掃描這種僅能在體外用來評價外膜VV 的成熟工具作為檢驗標準，對8 例需心臟移植的患者進行OCT 檢查，結果驗證OCT 定量檢測的VV 與微計算機斷層掃描測量結果顯著相關，證明通過OCT 來評價外膜VV有效且準確。

OCT 評價的血管外膜炎癥可實現AS 的早期診斷。Park 等[23]分析了24 例冠心病患者的冠脈微循環功能與OCT 檢測的血管外膜炎癥的關系，結果顯示，與內皮功能正常者相比，內皮功能障礙者的VV 密度顯著增加，VV 密度是內皮功能的獨立預測因子。內皮功能障礙是AS 的早期病變，通過OCT評價VV 密度變化可發現AS 早期病變。

OCT 評價的外膜炎癥變化情況可用于研究抗AS 治療的作用機制。Ellenbroek 等[24]為了研究射頻消融術穩定AS 的作用機制，對兔AS 病變進行了射頻消融治療及OCT 檢查，發現在治療28 d 后斑塊內血管密度降低，而外膜VV 無明顯變化，甚至在接近射頻治療的區域外膜VV 密度增高，這可能是由于射頻消融后外膜毛細血管降解不足、引起血管反應性增生所致，證明了射頻消融不是通過減少外膜炎癥的途徑發揮穩定斑塊的作用。

OCT 評價的外膜炎癥還可預測斑塊的進展。Park 等[25]對27 例同時接受OCT 和IVUS 檢查的冠脈AS 患者進行研究，發現外膜VV 密度和內膜斑塊體積變化之間呈正相關；該研究團隊還利用容積分析法首次證明，OCT 評價的外膜VV 容積是斑塊進展的重要決定因素。

IVUS 及超聲造影評價的血管外膜炎癥可用于AS 的診斷。有研究發現，相較于穩定性心絞痛患者，急性冠脈綜合征患者罪犯病變附近VV 數量顯著增加，這一發現說明，VV 與易損性斑塊有關[26]。Arcidiacono 等[27]對65 例無明顯心血管疾病危險因素的受試者進行研究，結合B 超測量的頸動脈內膜中層厚度與超聲造影測量的外膜VV 數據進行分析，認為超聲造影測量的頸動脈外膜VV 密度可能是診斷亞臨床AS 的敏感性標志。

但上述影像學檢查各有局限性。OCT 穿透深度僅限于幾毫米，易被晚期冠脈病變吸收，限制了在嚴重病變段外膜VV 的成像。IVUS 分辨率低，不能分辨小于100 μm 的VV。超聲造影檢查結果受血液池中微泡濃度的影響，且微泡濃度隨時間和受試者可產生變化，其結果需要進行校正。

3 血管周圍脂肪組織

3.1 血管周圍脂肪組織與動脈粥樣硬化炎癥

血管周圍脂肪組織是一種旁分泌和內分泌器官，與血管直接聯系，在血管炎性病變進程中，能產生多種炎癥因子，加重血管炎癥反應。血管周圍脂肪組織分泌的炎癥因子可抑制其脂肪前體細胞中的脂質積聚，阻礙脂肪前體細胞向成熟脂肪細胞分化，脂肪細胞表型特征隨之變化。這直接表現為血管周圍脂肪組織炎癥活躍度越高，脂肪細胞越小、含脂質量越少。傳統觀點認為，AS 炎癥起源于血管內膜，AS 病變釋放炎癥介質或氧化產物通過旁分泌途徑促使血管周圍脂肪組織炎癥發生。近年來，有研究表明，血管周圍脂肪組織炎癥在AS 的不同階段起著關鍵作用,甚至先于AS 病變早期內膜功能障礙的發生[28]。這種“由外向內”的作用主要為血管周圍脂肪組織的炎癥反應、氧化應激、血管保護性脂肪細胞源性舒張因子的減少和旁分泌因子（如抵抗素、瘦素）、細胞因子（白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α）和趨化因子（受激活調節正常T 細胞表達和分泌因子、單核細胞趨化蛋白-1）的生成增加，這些炎癥介質通過旁分泌或內分泌途徑參與AS 的發生和發展[29]。因此，評價血管周圍脂肪組織炎癥狀態有利于了解早期AS 病變。

3.2 血管周圍脂肪組織炎癥的影像學評價方法

CT 血管造影（CTA）是目前評價血管周圍脂肪組織炎癥的主要影像學方法。CTA 評價血管周圍脂肪組織炎癥是基于血管周圍脂肪組織的脂肪細胞表型特征隨炎癥活躍程度發生變化的原理。脂肪組織的CT 值一般為-190～-30 HU。CTA 評價的血管周圍脂肪組織可依據炎癥程度不同呈現為測量值的梯度變化，炎癥越重，血管周圍脂肪組織的CT 值越趨向于-30 HU。冠脈血管周圍脂肪組織的這種轉變，被定義為脂肪衰減指數（fat attenuation index，FAI），是測量的感興趣區域的標準化平均衰減值，與脂肪細胞的大小和分化程度成反比，即FAI 值越大，冠脈血管周圍脂肪細胞越小、分化程度越低，炎癥活躍程度越高[30]。

CTA 評價的血管周圍脂肪組織炎癥可用于檢測AS 及診斷易損斑塊。Antonopoulos 等[30]對273 例受試者的FAI 值進行測量后發現，與AS 患者相比，健康者血管周圍脂肪組織的FAI 值（FAI血管周圍脂肪組織）較低，即血管周圍脂肪組織炎癥活動度低。他們對穩定斑塊與不穩定斑塊的血管周圍脂肪組織進行對比研究后發現，發生破裂的斑塊部位FAI血管周圍脂肪組織顯著增大，即血管周圍脂肪組織炎癥程度高，并且FAI血管周圍脂肪組織診斷不穩定斑塊的準確率達91%。

血管周圍脂肪組織的CT 衰減可以評價抗炎治療的療效。Elnabawi 等[31]利用冠脈FAI 評估134 例治療后銀屑病患者的冠脈炎癥狀態，發現與對照組相比，采用全身抗炎治療組的患者FAI 顯著降低，即他們通過利用FAI 證明，針對銀屑病的全身抗炎治療對冠脈炎癥有良好治療效果。

CTA 評價的血管周圍脂肪組織炎癥可用于預測AS 相關的心血管事件。Oikonomou 等[32]發表的一項用FAI 來預測臨床結果的前瞻性隊列研究中，共有3 912 例患者接受CTA 檢查，結果發現，右冠脈近端和左前降支(但不包括左回旋支)的高FAI血管周圍脂肪組織是全因死亡和心原性死亡的預測指標。右冠脈的FAI血管周圍脂肪組織是用于預測冠脈AS 患者心原性死亡的指標，FAI血管周圍脂肪組織的最佳臨界值為-70.1 HU，即高于-70.1 HU 時，心原性死亡風險會急劇增加。

CTA 測量血管周圍脂肪組織是一種很有應用前景的成像技術，具有多種潛在的臨床應用價值。但這種成像技術目前仍存在局限性：首先，在數據集成到臨床工作站之前，需要在不同的CT 供應商和掃描參數之間實現測量標準化；其次，目前應用證據存在空白，需要開展更多的研究來進行驗證。

4 展望

應用多種影像學檢查方法評價AS 斑塊、血管外膜及血管周圍脂肪組織炎癥，可實現多角度評估AS 病變，有助于臨床醫生準確診斷AS 病變、監測抗AS 治療的療效及預測AS 相關危險事件的發生風險，甚至可能發現治療AS 的新干預靶點。準確診斷AS、判定AS 炎癥狀態是探究有效臨床治療及降低AS 相關心腦血管事件的前提。隨著新型混合影像學技術的應用和發展，可實現一體化的多角度綜合評價AS 病變，將更加明確AS 病變的炎癥狀態，準確指導治療，使AS 患者從中獲益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突