銀屑病關節炎發病機制的研究進展

孟景紅 趙海濤 陳海英

(河北醫科大學第三醫院風濕免疫科,石家莊 050000)

銀屑病關節炎(psoriatic arthritis，PsA)是一種外周關節和中軸關節均可受累的慢性免疫性疾病，臨床表現多樣，包括附著點炎、指趾炎、指甲營養不良、葡萄膜炎和骨炎，并常出現肥胖、代謝綜合征和心血管疾病等合并癥。PsA的發病機制包括遺傳學，環境因素和免疫介導的炎癥反應非常復雜，關節疾病與其他組織病變之間的關系仍知之甚少。本文從基因-環境相互作用、血管生成、固有免疫、適應性免疫、滑膜成纖維細胞等方面在PsA發病機制中的研究進展進行了綜述。

1 遺傳和環境因素

PsA相關基因復雜，特定的HLA易感基因可能決定了PsA的不同亞型，據報道HLA-B*27：05：02單倍型與附著點炎、指趾炎和對稱性骶髂關節炎呈正相關；HLA-B*08：01：01-HLA-C*07：01：01 單倍型與關節融合、畸形、不對稱骶髂關節炎和指趾炎相關[1]；而HLA-Cw6基因位點主要與銀屑病皮膚病變相關；HLA-B27與PsA中軸受累相關。與PsA相關的非HLA基因，包括IL23R、TNFAIP3和IL13，研究發現這種易感位點與銀屑病關系更密切[2-5]。最大的全基因組關聯研究發現IL-23R是與PsA最強烈相關的基因，它與PsA動物模型中的附著點炎有關[6]。

環境因素包括創傷、感染、吸煙、壓力和肥胖，誘發了遺傳易感的PsA發病。創傷是銀屑病皮膚病變的已知誘發因素，一項縱向研究顯示，24.6%的患者發生PsA之前有局部創傷[7]，骨折與關節創傷與PsA相關，多變量危險比分別為1.46和1.50[8]。PsA患者中ASO的增加表明感染在基因-環境相互作用中起作用[9]。進一步的證據包括在外周血和滑液中鑒定出16S核糖體RNA(鏈球菌屬的分子標記)[10]。撒哈拉以南非洲HIV流行人群中PsA的發病率增加表明感染和T細胞均在PsA發病中發揮作用[11]，目前尚不清楚銀屑病是否由病毒感染直接引起，或由CD4+T細胞的耗竭和CD8陽性T細胞的增多引發。吸煙增加健康對照組發生PsA的風險，但不會增加發生銀屑病的風險[4]。

2 血管生成

PsA最顯著的特點是滑膜中有肉眼可見的細長、曲折、擴張的血管，而在類風濕關節炎中觀察到的是直的、規則分支的血管[12-13]。在PsA滑膜中，大量不成熟的血管保持可塑性，引發內皮細胞活化和芽生[14]；而使內皮細胞凋亡減少。并且PsA滑膜中可以檢測到各種血管生成生長因子，包括血管內皮生長因子(VEGF)及其受體、血管生成素1和2及其受體TIE2、細胞因子(TNF-α，轉化生長因子-β和IL-17A)和神經細胞黏附分子[15-17]。VEGF和血管生成素2協同誘導Notch-Dll4相互作用參與血管芽生的信號通路，且在皮損部位中的表達比正常皮膚中更高[18]。

3 天然免疫細胞

3.1樹突細胞 在PsA的滑液中，髓樣樹突細胞與漿細胞樣樹突狀細胞的比例顯著增加，未成熟表型占優勢[19]。PsA中未成熟的樹突狀細胞不表達Toll樣受體4，但Toll樣受體2的表達上調，該表型誘導Th1細胞應答，致使細胞因子TNF-α、IFN-γ和IL-12的產生增加[20]。并且特異性表達CLEC9A(C型凝集素結構域家族9成員A抗原)的CD141+樹突細胞在CD8+T細胞附近聚集，在TNF抑制劑治療后CLEC9A減少，提示TNF抑制劑治療PsA可能的新機制，進一步證明CD8+T細胞在PsA的發病機制中的作用[21]。

PsA體內樹突細胞表達免疫應答分子ATG16L1、NADPH氧化酶2和LL37，它們可以被轉運到核內體中以激活Toll樣受體，從而產生促炎細胞因子[21]。此外，樹突細胞衍生的細胞因子IL-23和IL-12分別調控T細胞亞群向Th17和Th1分化，這些T細胞亞群在PsA的病理改變中發揮重要作用[22]。

3.2巨噬細胞 M1型巨噬細胞激活分泌大量促炎因子，促進炎癥反應，并且在宿主防御感染中起重要作用；而M2型巨噬細胞激活與抗炎反應和組織重塑相關。組織學分析顯示巨噬細胞是PsA滑膜中主要的細胞類型。PsA中巨噬細胞除了分泌大量的促炎因子外，還分泌大量基質金屬蛋白酶和一氧化氮合酶，將抗原呈遞給T細胞和B細胞，促進骨吸收，提示PsA中主要是M1型巨噬細胞[23]。

3.3固有淋巴細胞 與RA相比PsA的滑液中富含3型固有淋巴細胞，CCR6和NK-p44的表達增加，并有效產生IL-17A[24]；與健康對照組相比，PsA患者外周血IL-17和IL-22分泌顯著增加，而分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13的2型固有淋巴細胞減少；二者的比例與關節炎癥和骨損傷顯著相關[25]。在動物研究中，IL-9治療促進依賴2型固有淋巴細胞的調節性T細胞的活化，導致炎癥消退、軟骨破壞和骨質流失減少[26]。

3.4黏膜相關不變T細胞和自然殺傷細胞 黏膜相關不變T(MAIT)細胞和自然殺傷細胞是參與自身免疫疾病發病過程的重要固有細胞。關節炎動物模型的研究表明MAIT細胞的過繼轉移會誘導炎癥并加劇疾病嚴重程度[27]，PsA的滑液中可分泌IL-17A的CD8陽性MAIT細胞明顯增加，因此在炎癥部位MAIT細胞是IL-17A的替代來源[28]。自然殺傷細胞具有保護和致病雙重作用，受活化性受體和抑制性受體的調節；PsA滑膜中自然殺傷細胞活化標志物CD69和NK-p44的表達增加，與外周血細胞相比IFN-γ和TNF-α的產生增加[29]。

3.5肥大細胞 表達IL-17A的肥大細胞存在于PsA的滑液和滑膜中，肥大細胞釋放的組胺和類胰蛋白酶可促進滑膜血管生成和中性粒細胞聚集，提示肥大細胞可能在炎癥級聯反應中發揮積極作用[30]。

4 適應性免疫細胞：T細胞和B細胞

在PsA滑膜中發現T細胞和B細胞的淋巴樣聚集體，這些聚集體與疾病活動性增加有關[31-32]。B細胞在PsA的發病過程中發揮的作用尚不清楚，可能參與抗原呈遞、T細胞的共刺激或可溶性介質的合成，有待驗證。

T細胞在PsA發病機制中的作用是產生細胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α、IL-17A和粒-巨噬細胞集落刺激因子。臨床應用T細胞靶向治療可以減少滑膜中CD4+和CD8+T細胞數，提示T細胞在PsA發病中的重要作用。此外PsA與MHCⅠ和MHCⅡ分子強烈關聯，進一步提示T細胞在發病中發揮了重要作用。在PsA滑膜組織中含有豐富的CD4+和CD8+T細胞，并且T細胞遷移所需的趨化因子受體CCR4及其配體MDC(CCL22)也明顯增加[33]，但是滑液和滑膜組織中CD4+與CD8+T細胞比例下降，表達MHCⅠ的CD8+T細胞占優勢，表明CD8+T細胞在PsA的發病中發揮更重要作用[34]。

PsA最初被認為是Th1介導的疾病，但是目前認為分泌IL-17和IL-23的Th17細胞發揮了關鍵作用。PsA患者外周血及滑液中Th17細胞增加，并且在滑液中高于外周血中，而且顯示出高度分化和多功能的表型[35-36]；IL-17誘導滑膜組織炎癥和血管生成，與其他細胞因子協同上調基質金屬蛋白酶，并有效增強破骨細胞的活性[37]。IL-17A抗體的臨床療效也證明了Th17細胞在PsA中起關鍵作用[38]。IL-17F的結構與IL-17A相似，在銀屑病滑膜中表達也增加，但其功能尚未確認[39]，但IL-17A和IL-17F的雙重抑制劑已顯示出對輕度銀屑病的臨床療效[40]。

僅產生IL-22的CD4+T細胞亞群稱為Th22細胞。PsA患者滑液中的IL-22顯著高于外周血，TNF抑制劑治療后其濃度降低[41]。IL-22可通過PI3K-mTOR途徑激活成纖維細胞樣滑膜細胞，誘導破骨細胞生成、使間充質干細胞向成骨分化[42]。在PsA小鼠模型中，Th17介導的炎癥引起皮膚病變和滑膜炎癥[43]。IL-17和IL-22使得骨吸收效應相平衡，表明除IL-17外IL-22在PsA的發病中起關鍵作用。

Th9細胞是主要產生IL-9的T細胞亞群，Th9細胞在PsA患者外周血和滑液中擴增，其數量與疾病活動相關，并且在TNF抑制劑治療后減少[44]。IL-9及其受體主要在PsA患者成纖維細胞樣滑膜細胞、滑膜血管和Th9細胞中表達；二者在PsA中的主要功能是促進致病性T細胞的增殖和存活；并且IL-9可以誘導Th17細胞分化并通過激活STAT3，加強調節性T細胞的抑制作用[45]。

5 滑膜成纖維細胞

滑膜的臟層由巨噬細胞和成纖維細胞樣滑膜細胞組成，它們是PsA疾病進展的基礎并且導致關節破壞。成纖維細胞樣滑膜細胞的功能是促進增殖、增加侵襲性、抗凋亡、產生促炎細胞因子和基質降解酶。

成纖維細胞樣滑膜細胞的異常致病表型是通過自分泌成纖維細胞生長因子的信號傳導或通過關節內產生的其他細胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-17A、IL-22和IL-36α)的激活而發生，其中關鍵信號通路NF-κB、JAK-STAT和PI3K-mTOR、MHCⅡ分子在病變滑膜的成纖維細胞樣滑膜細胞上發現，但未在正常成纖維細胞樣滑膜細胞上發現，表明這些細胞具有抗原呈遞能力可激活適應性免疫反應[46]。此外，PsA中的成纖維細胞樣滑膜細胞有助于增加破骨細胞中RANKL、TNF-α和IL-7的表達。已經證明在PsA動物模型中，表達CD248、CD55和podoplanin的成纖維細胞亞群的消耗可使疾病減輕[47]。

6 結論

PsA是一種復雜的疾病，與關節炎和皮膚病相關的遺傳因素更加明確，并且彼此截然不同。可以肯定的是基因-環境相互作參與了疾病的發生，風險因素包括創傷和感染。在PsA的發病機制中存在免疫介導的炎癥證據充分，其中許多變化涉及不同的基因位點。雖然發病原因仍然難以捉摸，但對其發病機制中涉及的遺傳、細胞和分子因素的認識已經有所提高。