從黏膜免疫論治IgA腎病的思路探討?

曾 勤， 梁 瑩， 史 彬， 郎 睿， 徐建龍， 余仁歡

(1.北京中醫藥大學研究生院， 北京 100029；2.中國中醫科學院西苑醫院腎病科， 北京 100091)

IgA腎病(iga nephropathy，IgAN)是我國原發性腎小球疾病之首，約占45%～50%[1]，大部分IgAN預后良好，但仍有15%～40%的患者在起病后20年內進展至終末期腎臟病(end stage renal diseases，ESRD)[2]，是導致ESRD的主要原因之一。IgAN的病理機制尚不明確，研究表明與黏膜免疫密切相關。目前治療多以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制劑為主，特定臨床或病理類型的IgAN患者可用糖皮質激素和免疫抑制劑治療，中少量蛋白尿的IgAN患者是否使用激素存在爭議，總之尚缺乏有效的治療方法阻止其進展為ESRD。中醫藥治療IgAN有其獨特優勢，本文從黏膜免疫角度出發，針對IgAN常見之脾腎虧虛兼風熱或濕熱證，探索治療IgAN的中醫治法及方藥。

1 從黏膜免疫論治IgAN的依據

1.1 IgAN常合并黏膜感染

IgAN和黏膜免疫聯系密切，臨床IgAN常伴有咽炎、扁桃體炎和胃腸炎等黏膜感染癥狀，IgAN肉眼血尿往往發生于黏膜感染后數小時至數日，因此IgAN之血尿又被稱為“咽炎同步性血尿”。1項122例的IgAN患者黏膜受累情況調查發現，91.8%的IgAN患者存在黏膜受累癥狀，其中慢性咽炎占62.3%，慢性腸炎占35.2%，慢性扁桃體炎占32.8%，多數患者可能存在3項及3項以上[3]。目前臨床提出的扁桃體摘除術和回腸末端靶向釋放布地奈德[4]等減輕黏膜炎癥的方法，均具有治療IgAN的療效，提示我們積極控制機體潛在感染源以改善黏膜炎癥，可以減少IgAN發生或加重的風險。

1.2 黏膜免疫參與IgAN的發病機制

國外學者經研究提出，IgAN的發病機制可概括為四重打擊模型[5]，包括缺乏糖基化IgA1(Gd-IgA1)的合成增加，產生針對Gd-IgA1的自身抗體，IgA1相關的免疫復合物的產生和沉積，免疫復合物介導組織損傷。Gd-IgA1通常是黏膜抗原刺激后由黏膜B細胞產生，抗原提呈細胞吸收病原微生物或消化性抗原的慢性刺激，從而激活B細胞，并以T細胞依賴性或非T依賴性方式分化為漿細胞分泌IgA1。血清中Gd-IgA1水平升高可能歸因于“錯誤轉移”，由于黏膜-骨髓軸的異常調節，黏膜B/漿細胞表面上歸巢受體的錯誤表達，使得這些細胞“錯誤轉移”至骨髓或全身淋巴器官[6]，進而分泌IgA1釋放到血清中，此為第一重打擊。在這一過程中出現Th細胞向Th2細胞極化，據觀察在鼠IgAN模型中，Th2細胞分化促進了IgA的半乳糖基化不良[7]，提示我們通過調節T淋巴細胞亞群的平衡，可以減少Gd-IgA1的合成，從而治療IgAN。

1.3 腸道黏膜免疫與IgAN密切相關

近年來，關于IgAN與腸道黏膜免疫的研究十分廣泛。全基因組關聯研究(GWAS)發現了與腸道黏膜免疫相關的IgAN風險位點，這些風險位點涉及IgAN致病的關鍵環節，包括維持腸道黏膜屏障的完整性、刺激黏膜IgA的產生等，從基因遺傳角度為黏膜免疫與IgAN的關聯提供了證據[8]。研究發現，腸道共生菌的存在維持著腸黏膜內環境的穩態，可增強腸黏膜系統產生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A,SIgA)，從而提高機體免疫力。若缺乏腸道菌群的刺激，腸內免疫系統則處于未完善、未成熟狀態[9]。腸道菌群誘導腸黏膜相關淋巴組織的發育，并與其代謝產物共同對B淋巴細胞反應進行調節，若腸道菌群紊亂則腸黏膜通透性增加，最終加重腸黏膜免疫屏障的損害[10]。由此可見，腸道菌群是腸道黏膜免疫失調的重要調控者，提示我們維持腸道菌群平衡可以提高腸道黏膜免疫功能，達到治療IgAN的目的。

2 中醫論治

IgAN和黏膜免疫的緊密聯系啟發我們控制黏膜感染、調節T淋巴細胞亞群失衡、改善腸道菌群失衡等均可以成為治療IgAN的重要靶點，因此我們針對IgAN的常見臨床證型如脾腎虧虛兼風熱或濕熱證，不斷探索具有上述治療作用的中醫治法及方藥，最終形成了具有脾腎同調、氣陰雙補、標本同治、內外合治特色的中醫治療方案，病位在咽側重益氣養陰、清熱解毒及滋腎利咽、內外合治，病位在脾側重調理脾胃、祛濕和絡，通過臨床研究證明其對呼吸道黏膜及胃腸道黏膜免疫功能均具有改善作用。

2.1 益氣養陰，清熱解毒

氣陰兩虛型是IgAN臨床常見證型，病位多在脾腎，治療主要以益氣養陰法為主，并已成為大多數專家的共識。氣陰兩虛常兼夾風熱、濕熱之邪，表現為身倦乏力、咽干腫痛或咽部充血、舌紅苔薄黃及脈細數，對此聶莉芳提出益氣養陰為主、兼顧清熱解毒的治法，并創立了益氣滋腎湯[11]，主要由生黃芪、太子參、生地黃、白芍、金銀花等藥物組成，方中生黃芪、太子參益氣固表，合生地黃、白芍氣陰雙補，金銀花解毒利咽、疏散上焦風熱。IgAN常伴有黏膜炎癥，在治療中配伍清熱解毒、滋陰涼血之品，即是控制外源性和內源性炎癥，藥理研究證實具有清熱解毒之效的金銀花具有抗病原微生物的作用，對多種細菌、真菌、病毒都有抑制作用[12]。所以益氣滋腎湯標本兼顧可減少或控制感染，從而減輕黏膜損傷，尤其適合于IgAN氣陰兩虛證血尿伴蛋白尿患者。在療效方面，1項以益氣滋腎顆粒控制IgAN血尿為主要評價目標的前瞻性多中心隨機對照的臨床試驗，納入223例IgAN患者，結果顯示益氣滋腎顆粒能夠顯著減少IgAN患者的血尿，并能明顯改善患者的臨床癥狀[13]。另1項針對減少IgAN蛋白尿的隨機對照臨床試驗，納入179例IgAN患者，治療組為益氣滋腎顆粒，對照組為腎炎康復片，結果顯示治療組IgAN完全緩解率34.88%，尿蛋白定量平均下降42.6%，明顯優于對照組的20%和32.6%[14]。在機制方面，通過檢測31例服用益氣滋腎顆粒3個月的IgAN患者Th1/Th2細胞內細胞因子，表明益氣滋腎顆粒具有調節IgAN患者T淋巴細胞亞群失衡的作用[15]。

2.2 滋腎利咽，內外合治

《靈樞·經脈》云：“腎足少陰之脈……入肺中，循喉嚨，挾舌本……是主腎所生病者，口熱舌干，咽腫上氣，嗌干及痛。”外邪侵襲咽喉，可循經傳變至腎。腎又主骨生髓，根據“黏膜-骨髓軸”致病學說[16]，余仁歡提出滋腎與利咽相結合治療IgAN。咽部啄治法是中醫治療慢性扁桃體炎和慢性咽炎的傳統外治療法，《黃帝內經》中“刺血絡”與《儒門事親》中“大抵治喉痹用針出血最為上策”均是對此法的記載。啄治法直接作用于咽部黏膜，通過多次的“啄開”引流分泌物，從根本上解決炎癥問題。咽部黏膜免疫損傷持續存在可能是影響IgAN患者扁桃體摘除術療效的關鍵，因此我們抓住IgAN病情發生與發展的關鍵環節，提出滋腎利咽法與咽部啄治法相結合，益氣滋腎法治本，利咽法及咽部啄治法治標，標本兼顧，內外合治，從而截斷咽部黏膜持續損傷的進程。余仁歡在繼承聶莉芳臨床經驗基礎上，結合自身體悟創立了益氣養陰利咽方，主要由生黃芪、生地黃、黃精、金銀花、荷葉、蘇葉、蟬蛻等藥物組成。方中生黃芪、黃精甘補，具有補脾益氣、滋陰潤肺之效；金銀花、蘇葉清熱解毒、解咽部之邪；荷葉健脾利濕、散瘀止血；蟬蛻疏散風熱、利咽開音。在療效方面，1項益氣養陰利咽方聯合咽部啄治法治療IgAN伴咽部炎癥的隨機對照臨床試驗。納入90例IgAN患者，治療組為益氣養陰利咽方聯合咽部啄治法，對照組為厄貝沙坦片，結果顯示治療組蛋白尿緩解率達58.2%，尿蛋白平均下降62.5%，咽部炎癥緩解率達93%，顯著優于對照組[17]；同時在機制方面，檢測了2組患者的TB淋巴細胞亞群，結果顯示治療組CD4+比例及CD4+/CD8+均比對照組低[18]，表明益氣養陰利咽方聯合咽部啄治法能夠調節T淋巴細胞亞群失衡及控制咽部黏膜感染，為IgAN伴咽部炎癥患者提供內外合治的新療法。

2.3 調理脾胃，祛濕和絡

調理脾胃法被認為是中醫治療IgAN的重要方法，近年來尤其受到學者的廣泛關注。中醫的脾胃與西醫學的胃腸道功能相近，研究表明腸-腎連結在IgAN的發病中起重要作用。臨床方藥研究證實，參苓白術散、半夏瀉心湯和痛瀉要方等具有調理脾胃療效的經典名方，可以改善腸道菌群平衡，調節T淋巴細胞亞群狀態，從而使腸黏膜免疫功能更加完善[19-22]。余仁歡認為，胃腸道黏膜損傷屬于中醫的風濕熱毒之邪侵襲脾胃，與IgAN的發生發展及預后密切相關，治療宜扶正祛邪，在調理脾胃的基礎上兼顧祛濕和絡，自擬健脾祛濕和絡方，主要由生黃芪、漢防己、白術、茯苓、穿山龍、蘇葉、連翹等藥物組成。方中生黃芪益衛固表、利水消腫；漢防己行經脈、通腠理、利小便、消水腫，善祛肌膚經絡間之風濕；白術、茯苓益氣健脾，祛風除濕；穿山龍、蘇葉行氣祛濕通絡；連翹清熱瀉火，共奏健脾益氣、祛濕和絡之功。在療效方面，早期臨床研究證實該方治療慢性腎炎蛋白尿脾虛證患者療效確切，臨床緩解率可達44%，尿蛋白平均下降61.2%[23]；近期我們的1項30例IgAN患者的自身前后對照研究，觀察該方對IgAN患者外周血T淋巴細胞亞群及Gd-IgA1的影響，結果顯示Th2細胞比例、Th17細胞比例及Gd-IgA1均較治療前降低，調節性T細胞(regulatory T cells,Treg)較治療前升高，表明健脾祛濕和絡方可能通過調節T淋巴細胞亞群失衡來降低Gd-IgA1水平。此外，健脾祛濕和絡方還具有調節腸道菌群的作用[24]，從而維持腸黏膜內環境穩態，發揮腸道生物屏障的作用，幫助保護腸黏膜免疫屏障，提高腸黏膜免疫功能。

調理脾胃的最佳方式是飲食療法。基于中醫藥食同源的理念，發揮中醫飲食療法的優勢，我們運用黃芪雙葉方輔助治療IgAN脾虛證患者，該方主要由生黃芪、薏苡仁、荷葉、蘇葉組成，可制成顆粒劑沖服，或將顆粒與大米50 g一同熬粥服用。1項納入80例IgAN患者的臨床研究證實，該方治療血尿有效率達82.14%，治療蛋白尿有效率達82.35%，明顯優于空白對照組[25]。藥食同源類健脾和胃、疏風祛濕中藥均具有較好改善脾胃癥狀和增加患者免疫功能的作用，能夠充分發揮中醫飲食療法的優勢，如薏苡仁、紫蘇葉、赤小豆、黃芪等既可藥用也可食療。如研究發現，薏苡仁水提液能修復潰瘍性結腸炎大鼠損傷的腸黏膜，調節促炎因子與抗炎因子間的平衡[26]；紫蘇總黃酮能降低炎癥因子、氧自由基對機體的攻擊損傷[27]。紫蘇葉在食療名著《隨息居飲食譜》中就有記載，在日常生活中紫蘇葉也是解魚蟹毒的主要配料。因此，IgAN患者煮粥或煎服藥食同源類健脾和胃、疏風祛濕中藥是真正做到醫養結合，能夠提高機體黏膜免疫功能，具有良好的衛生經濟學價值。

3 結語

黏膜免疫為現代醫學概念，從該角度分析脾腎虧虛兼風熱或濕熱證，則黏膜感染對應風熱或濕熱，黏膜免疫功能失調對應脾腎虧虛。本著治病求本、審證求因的理念，提出了“益氣養陰、清熱解毒”“滋腎利咽、內外合治”“調理脾胃、祛濕和絡”的治法及對應方藥，對改善黏膜炎癥狀態，調節T淋巴細胞亞群平衡，維持腸道菌群平衡均有裨益，從而恢復呼吸道黏膜及胃腸道黏膜免疫功能，充分體現了中醫的整體觀念，最終達到改善IgAN患者體質狀態，控制誘發因素，減少血尿和蛋白尿的療效，阻斷病程的遷延與發展，為IgAN的治療提供思路。