創傷性腦損傷后凝血功能障礙機制及預后的研究進展*

游承燕 綜述，符躍強，許 峰 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院重癥醫學科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)患者常合并凝血功能障礙，由于各研究對腦損傷、凝血功能障礙等方面的定義存在差異，目前報道的TBI患者凝血功能障礙的發生率變化較大，為7%～63%[1]。ALBERT等[2]發現TBI患者凝血功能障礙與腦損傷嚴重程度相關，且合并凝血功能障礙的TBI患者住院時間明顯延長，病死率增高約4.7倍。因此，對凝血功能障礙的早期識別及干預可能對TBI患者的病情判斷和預后改善有明顯幫助。

凝血功能實驗室檢查如凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、D-二聚體、血小板數量等指標可反映凝血系統和纖溶系統情況。血栓彈力圖可動態反映血凝塊形成、纖維蛋白溶解等過程，近年來也越來越多地應用于早期識別TBI患者凝血功能障礙。本綜述總結了目前TBI患者發生凝血功能異常的機制及對預后的影響兩個方面的研究進展，以期為進一步臨床研究及工作提供參考。

1 TBI患者發生凝血功能障礙機制

交通意外是青年人發生TBI的常見原因，而兒童、老年人發生TBI的原因通常為高處墜落，由于老年人常合并其他系統疾病，且多有抗凝藥物使用史，這導致老年TBI患者顱內出血風險明顯增加[3-4]。GREUTERS等[5]對247例TBI患者進行觀察，發現在傷后24 h，合并凝血功能障礙的TBI患者由入院時的24%增加到54%，這提示TBI患者傷后凝血功能障礙的發生是一個快速進展過程。目前提出的TBI患者損傷后凝血功能障礙的發生機制主要包括以下幾個方面。

1.1 血管系統、血腦屏障的破壞

正常血管內皮細胞可表達多種抗凝分子如血栓調節蛋白、蛋白C受體等，腦外傷可引起包括血腦屏障在內的腦部血管損傷。有研究發現TBI患者循環系統中兒茶酚胺、炎性因子等表達增加[6-7]與血管內皮細胞損傷標志物增加相關，而損傷的血管內皮細胞可以通過釋放血管性血友病因子介導血小板黏附聚集、組織型纖溶酶原激活物啟動纖溶過程進而對TBI患者的凝血功能造成損害[8]。

1.2 組織因子的活化

腦組織中富含組織因子，腦損傷后大量組織因子釋放進入循環系統，通過活化Ⅶ因子形成組織因子-Ⅶa復合物進一步激活凝血酶原，啟動外源性凝血過程[1]。目前認為TBI后組織因子可以立即啟動促凝過程，導致凝血因子的消耗，進而引起全身低凝狀態。這種機制可能部分解釋了TBI中常見的遲發性出血。有研究發現TBI患者入院時促凝因子組織因子水平與不良結局有明顯相關性，入院時抗凝因子血栓調節蛋白與不良結局并沒有明顯相關性，但傷后24 h血栓調節蛋白水平對不良結局的影響較組織因子明顯，這一變化支持組織因子介導的高凝狀態向低凝狀態的轉化假說[7]。

1.3 血小板功能障礙

目前研究發現血小板數量減少與功能障礙對TBI患者凝血功能障礙的發生均可產生重要影響。腦部血管系統的破壞觸發血小板與內皮細胞或內皮下基質之間的相互作用，導致血小板在損傷部位黏附、活化、聚集，達到止血作用[1]。血栓彈力圖(thrombelastogram，TEG)能全面反映凝血全過程，可通過最大振幅(maximum amplitude，MA)等數據來評估血小板功能，血小板圖也可直接測定二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率等來了解血小板功能[9]。CASTELLINO等[10]通過血小板圖在動物模型中觀察到TBI組小鼠傷后15 min ADP抑制率較未損傷組小鼠增加1倍左右(77.6%vs.39.0%)，在對單純性TBI患者的觀察性研究中也發現其ADP抑制率較健康對照組明顯增加，且ADP受體抑制程度與損傷嚴重程度有明顯相關性。

1.4 低血壓、蛋白C通路的活化

乳酸水平常可用于反映TBI患者傷后組織低灌注情況。DEKKER等[11]發現合并凝血功能障礙的TBI患者傷后乳酸水平較凝血功能正常組明顯上升，且乳酸水平上升與纖維蛋白原降低、D-二聚體升高有明顯相關性。JAMES等[12]在對155例中重度TBI兒童的研究中發現，25%中重度TBI患兒入院時出現低血壓，且入院時低血壓是TBI患者出現凝血功能障礙的獨立危險因素。蛋白C系統的活化也被認為是導致TBI患者傷后出現凝血功能障礙的另一關鍵因素[13]。TBI患者傷后休克、低血壓、內皮細胞損傷等均可提高血管內皮細胞血栓調節蛋白的表達，血栓調節蛋白與凝血酶結合后可活化蛋白C，活化蛋白C通過裂解已活化的凝血因子Ⅴ、Ⅷ，并消耗纖溶酶原激活物抑制劑，從而導致TBI患者出現全身低凝狀態[1]。

1.5 內源性纖溶酶原激活物的釋放

TBI后受損腦組織還可通過釋放內源性纖溶酶原激活物以啟動原發性纖溶過程。HIJAZI等[14]用小鼠模擬TBI患者，發現進行尿激酶型纖溶酶原激活物、組織型纖溶酶原激活物基因敲除的小鼠與野生型小鼠比較，其顱內出血的發生率明顯降低，在纖溶酶原激活物抑制劑-1基因敲除小鼠中增加，這提示內源性纖溶酶原激活物在TBI后凝血功能障礙的發生也起著一定作用。

有關微粒的研究也為TBI患者凝血功能障礙的發生機制提供了又一研究方向。微粒為直徑0.1～1.0 μm的囊泡，來自活化或凋亡的血小板、內皮細胞、神經元細胞、造血細胞等，目前研究在單純性TBI患者的血液與腦脊液中均觀察到微粒水平升高[15]。TIAN等[16]發現在TBI小鼠模型中，血漿內腦源性微粒水平在傷后3 h升高，并持續升高至傷后6 h，而對健康小鼠注射血漿內腦源性微粒后發現其凝血功能呈高凝向低凝的轉變。

此外，低體溫、血液稀釋、抗凝藥物的使用等也可導致醫源性凝血功能障礙。

2 各凝血功能指標對TBI患者預后的影響

2.1 PT

PT能靈敏反映Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子、纖維蛋白原的消耗或功能障礙[17]。CHONG等[18]研究發現，PT異常在單純性TBI患者及TBI合并其他部位損傷患者中均常見(30.6%vs.51.3%)。一項納入66例TBI兒童的研究證明，PT延長不僅與1、6個月不良預后(GOS評分1～3分)相關，且與死亡率增加明顯相關[19]。

2.2 國際標準化比值(international normalized ratio，INR)

INR是標準化的PT結果報告形式。有研究發現INR>1.25、APTT>36 s是住院期間死亡的有力預測指標[20]。CHEN等[21]將凝血功能障礙定義為入院時INR>1.2，多因素logistic回歸分析發現凝血功能障礙是TBI兒童死亡的獨立危險因素。一項關于老年TBI患者的研究也發現，損傷后10 h內通過輸注冷沉淀、維生素K等方法快速糾正INR至正常范圍(INR≤1.5)可降低入院前有抗凝藥服用史的老年TBI患者進展性顱內出血的發生率[22]。

2.3 纖維蛋白原

TBI患者纖維蛋白原水平降低與腦損傷嚴重程度有明顯相關性[20]。一項包含2 570例TBI患者的研究發現，38.6%的TBI患者入院時纖維蛋白原小于2 g/L，且入院時纖維蛋白原小于2 g/L是傷后3個月死亡的獨立危險因素[23]。CORBETT等[24]通過對388例TBI患者的研究發現，入院纖維蛋白原水平降低的重度TBI患者在傷后18個月預后不良的風險明顯升高。但纖維蛋白原水平容易受其他因素的影響，如失血過多、血液稀釋、纖溶亢進、酸中毒、低體溫等[25]。NAKAE等[26]研究發現TBI患者傷后3 h血漿纖維蛋白原水平較入院時明顯降低，傷后3～6 h有所上升，但差異無統計學意義(P>0.05)，而在傷后6～12 h呈明顯上升。一項單中心前瞻性研究也發現單純性TBI患者入院后纖維蛋白原水平呈上升趨勢，作者認為這可能是由于纖維蛋白原也是一種急性期反應物，在炎癥過程中可增加[27]。

2.4 APTT

APTT是反映內源性凝血途徑的指標，可靈敏反映Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ因子的消耗或功能障礙[17]。一項納入234例重度TBI患者的研究發現傷后3 h患者APTT較入院時明顯升高，且APTT>30.2 s是TBI患者不良預后的獨立危險因素[26]。GUPTA等[28]在對TBI患者的前瞻性研究中也發現中、重度損傷組的死亡患者與存活患者相比，APTT均明顯延長。

2.5 D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白降解產物。有研究認為D-二聚體是預測TBI患者預后的最佳指標[26]，該研究發現TBI患者入院時D-二聚體水平較正常值明顯升高，傷后3 h明顯升高，隨后逐漸下降，通過多因素logistic回歸分析發現D-二聚體升高是不良預后的獨立危險因素。進展性顱內出血是TBI患者出現繼發性腦損傷的重要原因。FAIR等[27]研究發現發生進展性顱內出血的TBI患者入院時D-二聚體水平較對照組(未發生進展性顱內出血的TBI患者)明顯升高，在入院后6 h達到峰值，48 h內逐漸下降，而對照組D-二聚體始終保持較低水平，這提示發生進展性顱內出血的TBI患者損傷早期即已出現纖溶亢進。NAKAE等[29]的另一項研究還發現，75歲以上的老年TBI患者入院及傷后3～6 h D-二聚體水平均明顯高于非老年TBI患者，提示纖溶異常在老年TBI患者中更為嚴重，多因素logistic回歸分析也發現入院時高D-二聚體水平是不良預后的獨立危險因素。

2.6 血小板數量或功能異常

一項回顧性研究發現血小板計數小于175×109/L的TBI患者發生進展性顱內出血的風險明顯增加，而進展性顱內出血與接受顱腦手術、死亡率增加明顯相關[30]。另一項研究發現在血小板計數小于100×109/L的TBI患者中有91%出現顱內出血，即使其INR、APTT在正常范圍內；且在TBI后第1個24 h內，血小板數量每減少10×109/L，顱內出血的風險可增加20%[21]。此外，研究發現血小板功能障礙與TBI患者預后不良也有明顯相關性。KAY等[31]通過血小板圖發現單純性TBI患者創傷早期即發生血小板功能異常，且ADP抑制率對死亡有明顯預測作用。KUCTHER等[32]納入101例重癥TBI患者，發現其中46例(45.5%)在入院時合并血小板功能異常，92例患者(91.1%)在ICU住院期間有出現血小板功能低下，且血小板功能降低患者死亡率增加約10倍。

綜上所述，TBI患者合并凝血功能障礙與不良預后密切相關，除了積極救治腦損傷原發疾病、降顱壓、保證有效顱內壓灌注和維持機體內環境穩定等治療措施外，早期糾正凝血功能紊亂可明顯降低TBI患者的死亡率。