干眼病因的研究進展

邢悅，張曉梅

（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 眼科，黑龍江 哈爾濱150007）

干眼是眼科門診最常見的眼病之一。國際眼科新共識將其定義為是一種多因素的、以淚膜失去平衡為特征的疾病，感覺神經異常在其中有重要的影響[1]。淚膜主要由3 部分組成：淚腺分泌的水液層、瞼板腺分泌的脂質層及結膜杯狀細胞分泌的黏蛋白層。淚液的生成、流出、蒸發與角膜上皮細胞、結膜杯狀細胞的功能相關。干眼的最新分類主要分為5 類：①水液缺乏型干眼；②蒸發過強型干眼；③黏蛋白缺乏型干眼；④淚液動力學異常型干眼；⑤混合型干眼。干眼的診斷主要依靠于一系列的干眼檢查如淚液分泌（Schirmer）試驗，淚膜破裂時間測定，眼表上皮活性染色等，但這些只是為臨床診斷提供一定程度的客觀指標，并沒有一個特異性試驗可以對干眼進行確診，現在最好的辦法是將病史和幾項輔助性檢查結合。通常可以根據以下4 個方面可以對絕大多數干眼患者作出診斷：①癥狀；②淚膜不穩定；③眼表面上皮細胞的損害；④淚液的滲透壓增加。干眼的臨床表現主要有眼部干澀異物感、燒灼、眼紅、畏光、視力下降等[2]。了解干眼的病因將更有利于治療，以下將按照臨床上干眼病因的常見次序，詳述目前發現的主要病因，并介紹常見療法。

1 激素水平與干眼

性激素如雄激素和雌激素，對身體的幾乎每一個細胞、組織和器官都有重要的影響。然而，這些激素的作用在男性和女性中可能并不相同。例如，性激素會對許多組織（如海馬、脊髓、血管、肌肉和肝臟）和細胞（如前脂肪細胞、中性粒細胞和抗原-Presenti）產生性別特異性效應。性激素也可能引起相反的，甚至是拮抗作用[3]。性激素在男性和女性中的差異作用可能會導致各種疾病，包括壓力、動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、炎癥、免疫系統疾病和感染[4-7]，故筆者假設類固醇激素的性別特異性也發生在淚腺和瞼板腺的腺體中，并且可能影響干眼的患病率。瞼板腺腺體分泌的脂質受激素、神經和機械因素的影響。雄激素和雌激素都是通過血液中的激素結合受體來調節瞼板腺腺體分泌。瞼板腺對于維持眼表的健康和完整性是非常重要的[8-12]。瞼板腺的腺體，通過在上、下瞼緣合成和分泌脂類物質，提高淚膜的穩定性并防止其蒸發[13-16]。瞼板腺功能障礙之后，會導致淚膜的不穩定性及淚液過量蒸發[13-17]。并被認為是引起全球干眼的主要原因[18]。研究表明，瞼板腺體的解剖與生理上都存在性別差異，雌性和雄性小鼠的瞼板腺腺體的形態也有不同。這些與性別有關的不同可能是造成干眼患病率有顯著性別差異的原因之一[19-22]。目前血清性激素與干眼臨床癥狀之間的確切關系尚存在爭議。

從青春期到50 歲，男性瞼板腺分泌的脂質要多于女性。腺體脂質有助于保持視力，通過眨眼進行潤滑，阻止細菌的繁殖，以及防止淚溢[13-17]。

雄激素與淚腺的分泌和功能相關，兩者間呈正相關[4]。雄激素水平降低后，瞼板腺分泌脂質減少，淚液蒸發增強，淚膜破裂時間縮短，淚膜不穩定[5]。當雄激素水平降低，淚液分泌減少后眼表干燥，可刺激淚腺腺泡細胞表達自身抗原，引起炎癥反應，炎癥細胞因子加重淚腺萎縮，而后者進一步促進炎癥[7]。

研究發現雄激素可以減少干眼的發生，而雌激素可以促使水液缺乏性和蒸發過強性干眼的發生[23]。雌激素對瞼板腺的作用仍是有爭議的，有研究表明相對高水平的雌激素對干眼的發生是一種危險因素，是通過抑制脂質的合成和促進脂質的分解代謝從而引起干眼[24]。流行病學研究表明，絕經后婦女患干眼的比例較高。更年期會引起全身激素水平的變化，包括睪酮和雌激素的減少[25]。因此，絕經后婦女的干眼可能是由這些變化的類固醇激素引起的。

雖然目前對激素引起干眼的機制還存在著一些爭議，但很多研究表明，激素替代療法有益于治療干眼，相信在未來更多的實驗研究中，將找到更多方法來解決激素異常性干眼帶給患者的困擾。

2 炎癥導致的干眼

雖然干眼是多因素的疾病，但最新進展表明：炎癥過程和其發病機制被認為是導致干眼的惡性循環[26-27]。這些炎癥可由內在和外在因素共同組成，如衰老、自身免疫性疾病、佩戴隱形眼鏡、電子產品的過度使用、干燥的環境等。

干眼患者眼表淚液成分的改變會刺激眼表產生更多的炎癥因子，反過來炎癥因子也會導致淚液細胞分泌的減少[28]。淚腺如果有炎癥，結膜、角膜、瞼板腺、淚液可能都有炎癥，這些炎癥會導致眼表的干燥。

慢性免疫過程在干眼的炎癥反應中起了關鍵的作用。其發病機制為免疫細胞浸潤淚腺，使淚液炎癥因子水平升高，從而結膜和角膜免疫細胞密度增加。

對于炎癥引起的干眼進行綜合評估將能夠幫助打破炎癥引起的惡性循環從而實現更好的治療。美國食品和藥物管理局最近批準了利菲司特和環孢霉素這兩種藥物用于治療干眼，這兩種藥物主要是抑制T 細胞的活化和細胞因子的產生，是干眼治療的一大進步[29]。

3 糖尿病與干眼

糖尿病（diabetes mellitus, DM）是由多種因素導致胰島素分泌不足和/或其生物作用缺陷，以靜脈血漿葡萄糖含量升高為臨床特征的一組代謝性疾病[30]。全世界范圍內，DM 的發病率呈升高趨勢，DM 可引起糖尿病性視網膜病變、青光眼、白內障及干眼等一系列眼部并發癥，嚴重者影響視力甚至失明。近年來，除了糖尿病引起的視網膜病變因可致盲而備受關注外，糖尿病引起的干眼問題也受到廣大學者的關注[31]。研究表明糖尿病患者是干眼的易患人群，糖尿病患者干眼的病因及機制主要有以下方面。

糖尿病患者的角膜敏感性會降低，且反射性淚液分泌減少，而角膜敏感性降低會導致眨眼頻率降低，從而使得淚液的蒸發變多，進一步使淚液的高滲狀態加重[32]。

高血糖會引起角膜緣神經代謝損害，眾所周知角膜緣分布大量神經。而針對糖尿病患者眼底出血這一并發癥的治療措施中，有一項為視網膜光凝治療，有研究指出廣泛的視網膜光凝術會損傷角膜神經，從而加重了干眼癥狀[33]。

淚膜不穩定性在DM 患者中很常見，淚膜不穩定引起的淚液高滲狀態會導致眼表炎癥、眼表損害和眼表干澀的癥狀[34]。此外，糖尿病會導致結膜杯狀細胞減少和結膜鱗狀上皮細胞化生，減少淚液分泌。這個過程使得淚膜不穩定，從而加劇淚液的高滲狀態。

近期有研究表明，瞼板腺功能障礙也與糖尿病關系密切[35]。糖尿病患者中，瞼板腺分泌脂質減少了，進一步降低淚膜的穩定性。因此對于糖尿病患者，尤其是血糖控制欠佳、病程較長的患者，除了定期檢查眼底外，還應該注重干眼的相關常規檢查，以便及時發現和治療。

4 電子產品與干眼

電子產品是日常生活的一部分，平板電腦、手提電腦、電子書和智能手機在商業和個人生活中扮演重要角色。目前把經常使用電子產品所導致的干眼稱為視頻終端綜合征（CVS）[36]，是指長時間使用電子產品所產生的眼睛不適和視力下降等問題。與CVS 相關的癥狀包括眼睛疲勞、燒灼感、視物不清、聚焦不良及復視。閱讀電子書后，相對于閱讀紙質書的人，淚膜破裂時間降低，淚膜的不穩定性以及患者的燒灼感和撕裂感更加明顯。電子產品引起干眼的主要原因為：人們注視電子屏幕時間延長，睫狀肌痙攣，調節能力下降，瞬目減少，淚液分泌減少，眼表暴露時間延長，淚液蒸發加速，淚膜穩定性下降，導致視疲勞及眼部不適[37]。所以提倡適度使用電子產品，要經常進行戶外活動，保證充足睡眠，避免佩戴隱形眼鏡。同時，多吃含維生素A和維生素C等對眼部有益的食物；干眼癥狀嚴重者需在醫生指導下合理使用緩解眼干澀的滴眼液[37]。

5 隱形眼鏡與干眼

佩戴隱形眼鏡是糾正屈光不正的方法。然而，大量隱形眼鏡佩戴者會出現眼癢、干燥、灼燒或異物感等癥狀[24]。佩戴隱形眼鏡是干眼的危險因素[13]。患者戴著隱形眼鏡時，會產生一種眼表的不適感。淚膜眼表學會將其命名為隱形眼鏡性不適感[24]。其發病的原因是多方面的，可以是隱形眼鏡本身的問題，也可以是環境的問題。隱形眼鏡本身的因素包括設計、材質和隱形眼鏡的護理；與環境相關的因素包括患者的眼表狀況和依從性[14]。隱形眼鏡性不適感的患病率在35%～60%，這已成為停止佩戴隱形眼鏡的首要原因。這種情況對隱形眼鏡的佩戴者和臨床醫生有相當大的影響[15-16]。隱形眼鏡性干眼的機制主要為：隱形眼鏡將淚膜分為鏡片前淚膜和鏡片后淚膜。佩戴隱形眼鏡導致鏡片前、后淚膜厚度變薄，增加了隱形眼鏡和眼表之間的摩擦。然而，盡管在這一領域進行了大量研究工作，但隱形眼鏡性不適感的原因仍存在很大未知性[17]。對于佩戴隱形眼鏡引起的嚴重干眼，推薦使用自體血清眼藥水，因為其含有許多蛋白質和營養物質，可通過促進眼表愈合來改善眼表上皮細胞的細胞外基質。從而緩解隱形眼鏡性干眼患者的癥狀。

6 睡眠質量與干眼

睡眠是生命中必不可少的一件事。許多疾病與睡眠障礙和睡眠時間減少有顯著關系，包括糖尿病、高血壓、心血管疾病等[38]。睡眠障礙是個突出的，卻在干眼中容易被忽視的問題。主要以睡眠時間短、睡眠指數差、睡眠潛伏期長及主觀睡眠差為特點。此外，其他眼科疾病如白內障、青光眼、干眼患者的睡眠質量更差[39]。睡眠障礙與干眼有關的解釋可能是疼痛、抑郁和夜間眼睛暴露。最近研究發現，干眼患者睡眠質量和情緒狀態都相對較差[40]。睡眠障礙是一個嚴重影響健康的問題，雖然眼科醫生可能不熟悉生理學，但是應該首先傾聽患者有何臨床癥狀，從而了解其痛苦。然后指導患者使用眼藥水，或進行其他眼科干預，也可以指導患者進行精神咨詢來改善睡眠質量。如果睡眠質量得到提升，對治療干眼會更有幫助[40]。

7 飛秒術后干眼

準分子激光原位角膜磨鑲術（LASIK）矯正屈光參差的優勢已得到眼科界廣泛認可。雖然多數患者對術后視力矯正效果感到滿意，但是也存在著一些副作用，主要表現為眼部不舒服的感覺，如灼燒、干燥等不適。LASIK 術后干眼是眼科手術術后最常見的干眼。LASIK 術后干眼的診斷標準包括眼表染色陽性，Schirmer 測試值和淚膜破裂時間降低，角膜敏感性降低及視力減退。干眼的癥狀和體征通常持續到術后1 個月，有少數患者的癥狀甚至持續到術后1年以上。LASIK 術后干眼是由于部分角膜神經在激光切削角膜基質的手術過程中被切斷，導致淚液反射環路遭到了破壞，降低了淚膜的穩定性和減少了淚液分泌量。為解決這一問題，在術前應用人工淚液可促進LASIK 術后淚膜的恢復，減輕患者術后干眼癥狀，提高患者術后視覺質量；在術后針對干眼的治療方法包括局部應用人工淚液、瞼板腺功能障礙的治療、抗炎藥、眼塞、眼罩、自體血清滴眼液等[40]。

8 干眼治療的進展

針對干眼的常見病因，目前國內外學者對于干眼的治療也有了一些新進展，干眼的治療目前主要包括物理治療和藥物治療。

8.1 物理治療

8.1.1 瞼緣清潔目前通常使用稀釋的嬰兒洗發液或沐浴液、低致敏性香皂或專業洗劑清洗瞼緣，持續1～2 個月，使用中應注意避免接觸角膜及結膜，其目的為保持瞼緣衛生，防止菌落生長，同時促使瞼板腺腺口的開放，是干眼的基礎治療方法之一。

8.1.2 眼局部熱敷主要通過熱毛巾、MGDRx 眼罩、紅外線設備等增加眼瞼局部溫度，促進凝固瞼脂熔化并排出，從而達到治療目的。

8.1.3 瞼板腺按摩眼瞼按摩可促進瞼板腺管內分泌物像淚膜排出，減輕腺管內瘀滯，提高淚膜穩定性。

8.1.4 瞼板腺針刺疏通治療主要通過機械性擴張瞼板腺口及腺管，去除瘀滯的瞼脂，重建瞼板腺開口及中心導管，促進瞼脂排除，增加淚膜穩定性，改善干眼患者的癥狀和體征。

8.1.5 熱脈沖系統LipiFlowLipiFlow 主要通過物理方法從眼瞼內外表面對瞼板腺加熱，較傳統眼局部熱敷效率更高，同時結合脈沖式按摩，是近年較熱門的新型治療方法之一。

8.2 藥物治療

8.2.1 人工淚液和眼表潤滑劑人工淚液和眼表潤滑劑可直接補充和替代淚液，潤滑眼表是目前治療干眼的一線方法。

8.2.2 抗生素抗生素類藥物主要包括局部和全身類，局部抗生素主要用于瞼緣涂擦，一般選用眼用凝膠或眼膏。常用藥物有喹諾酮類、大環內脂類、夫西地酸、妥布霉素地塞米松等；全身類主要包括紅霉素、阿奇霉素等大環內脂類。

8.2.3 局部抗炎藥物干眼患者瞼板腺終末導管和開口的過度角化及其他病理改變，如紅斑痤瘡、脂溢性皮炎等，均可導致眼表的慢性炎癥。目前臨床常用的局部抗炎藥主要有非甾體抗炎藥、糖皮質激素和免疫抑制劑等。

8.2.4 性激素性激素的缺乏可導致淚液及瞼脂分泌減少，使分泌物變黏稠，瞼板腺開口及腺管阻塞，淚膜穩定性下降，導致干眼的發生。對圍絕經期婦女使用性激素替代治療后，除了能改善圍絕經期癥狀外，還對干眼有治療作用。

上述主要講的是每種治療方法的單一治療，近年來隨著干眼患者增多和干眼癥狀加重，很多臨床醫師在治療干眼時，會將物理療法和藥物療法相結合，以求更好地控制干眼癥狀，更好地解決患者的不適感。

9 總結

綜上所述，干眼的發生與諸多因素有關，如LASIK、炎癥、睡眠質量、隱形眼鏡、電子產品、糖尿病、激素等。隨著人們對干眼認識的深入，干眼的治療方法也越來越多元化。針對干眼患者病因及病情嚴重程度的不同，應采用個體化治療和綜合治療，達到最佳療效。