2型糖尿病與慢性牙周炎關聯(lián)機制的研究進展*

胡琮佼 綜述，羅禮君 審校

(同濟大學附屬口腔醫(yī)院牙周病科,上海 200072)

慢性牙周炎是一種以菌斑為始動因子的多因素感染性疾病，其發(fā)生、發(fā)展與全身疾病有著雙向關系，其中關于2型糖尿病與牙周炎相互作用的研究已超過50年[1]，血糖未控制或控制不佳的患者更易罹患重度牙周炎[2]。完善的牙周基礎治療不僅可改善牙齦臨床檢測指標，還可顯著降低患者血糖水平[3]。眾多學者長期致力于糖尿病與牙周炎關聯(lián)作用的研究，但二者之間的關聯(lián)機制目前尚無一致性結論。現(xiàn)將2型糖尿病高糖狀態(tài)下微生物、炎性細胞因子、晚期糖基化終產物(advanced glycation end products,AGE)、微小RNA(micro RNA，miRNA)等的改變對慢性牙周炎的影響，以及牙周基礎治療對糖尿病血糖控制的影響綜述如下。

1 2型糖尿病對慢性牙周炎的影響

1.1 微生物因素

牙周炎的始動因子為菌斑，其中齦下菌斑數(shù)量的增加或毒力的增強與牙槽骨快速破壞密切相關。齦下菌斑主要由6個主要微生物復合體組成，其中紅色復合體——牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌、齒垢密螺旋體與牙周炎緊密相關。而2型糖尿病患者小血管病變可引起局部組織缺氧，有利于厭氧菌繁殖，從而可影響菌斑微生物的總負荷和豐度[4]。

曾有學者提出，糖尿病對牙周微生物菌群組成無顯著影響，且糖尿病患者血糖水平對齦下菌斑的組成也無顯著影響[5-6]。但隨著細胞生物檢測技術的發(fā)展，有學者通過16SrRNA測序發(fā)現(xiàn)，糖尿病與牙周菌斑組成之間可能存在關聯(lián)性。CASARIN等[7]檢測了未控制血糖[糖化血紅蛋白(HbA1c)>8.00%]的2型糖尿病患者(糖尿病組)與無糖尿病的廣泛型重度慢性牙周炎患者(對照組)牙周袋探診深度(probing depth,PD)>5 mm的位點的齦下菌斑組成，結果顯示，糖尿病組患者桿菌屬、奈瑟菌屬、放線菌屬、梭桿菌屬等10個菌屬的豐度均明顯高于對照組，具核梭桿菌、小韋榮球菌、侵蝕艾肯菌、殊異韋榮菌的檢出率均明顯高于對照組。GANESAN等[8]則發(fā)現(xiàn)，糖尿病組患者菌群根據(jù)HbA1c水平[前期糖尿病(<6.50%)、糖尿病(6.50%～10.00%)、未控制的糖尿病(>10.00%)]不同存在明顯聚集性，隨著血糖升高，牙周健康患者卟啉單胞菌屬、普氏菌屬彎曲桿菌屬、梭菌屬豐度均明顯升高；相較于血糖正常的牙周炎患者，未控制的糖尿病則可導致口腔菌群多樣性降低以及低水平的厭氧菌和高水平的兼性菌。同時一些基于聚合酶鏈反應技術的研究也發(fā)現(xiàn)了2型糖尿病患者齦下菌斑微生物組成的改變。MIRANDA等[9]發(fā)現(xiàn)，在HbA1c≥8.00%組中PD≥5 mm的位點具核梭桿菌的平均總量明顯高于PD<5 mm者，且福賽坦氏菌、具核梭桿菌、纏結優(yōu)桿菌、微小微單胞菌的檢出頻率均更高。SHI等[10]通過宏基因組測序發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病組患者相較于健康人群中橙色復合體豐度高于紅色復合體，提示糖尿病患者的齦下菌群處于高致病狀態(tài)，更易患牙周炎；而當牙周出現(xiàn)炎癥后糖尿病患者齦下菌斑中紅色及橙色復合體豐度低于健康人群，可見2型糖尿病患者對牙周致病菌的抵抗力更低，只有在更少細菌的存在下才能維持牙周健康。

以上研究結果大多支持2型糖尿病患者齦下菌斑中紅色及橙色復合體致病菌分布及數(shù)量有所增加，不過目前對糖尿病與牙周微生物失調間的關系仍無一致結論，需要更多研究。

1.2 炎性細胞因子因素

牙周組織炎癥是由細菌所觸發(fā)的，當機體無法對菌斑感染所引起的免疫反應進行針對性應答時組織破壞即開始。高血糖狀態(tài)可在感染牙周組織中引發(fā)超炎性反應，從而加重牙周組織的破壞。

目前，眾多研究證實，糖尿病牙周炎患者齦溝液中白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平均增高，加速了牙周組織的破壞。GARCA-HERNNDEZ等[11]發(fā)現(xiàn)，伴2型糖尿病的慢性牙周炎患者牙齦上皮細胞IL-1β水平顯著增高，同時激活NLRP3信號通路，引起牙周組織的進一步破壞。DUARTE等[12]研究表明，未控制血糖(HbA1c>7.50%)的2型糖尿病患者健康或慢性牙周炎位點齦溝液IL-6、TNF-α顯著高于無糖尿病患者。

近年來，許多研究在進一步明確TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、C反應蛋白等促炎性細胞因子對糖尿病牙周炎的影響的同時，還提出了脂肪細胞因子，如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等對糖代謝和牙周組織破壞的作用[13-17]。WU等[14]使用脂聯(lián)素受體拮抗劑治療糖尿病慢性牙周炎小鼠后發(fā)現(xiàn)，其可顯著降低血糖，減少破骨細胞數(shù)量及骨破壞程度，同時還能降低牙齦組織IL-6及其他促炎性細胞因子的產生。瘦素則可抑制牙周膜細胞的再生能力[15]，接受牙周基礎治療的2型糖尿病慢性牙周炎患者血清瘦素水平降低[16]。JOSHI等[17]則發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病慢性牙周炎患者齦溝液抵抗素水平顯著高于單純齦炎組，且與HbA1c水平呈正相關，當完成牙周基礎治療后二者抵抗素均明顯下降，推測其可作為伴2型糖尿病慢性牙周炎的潛在炎癥標志物。

此外，其他炎癥相關因子，如P物質(Substance P)、誘生型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)等也與糖尿病牙周組織破壞有關。Substance P是一種與疼痛相關的神經肽，有研究表明，當發(fā)生牙周炎時齦溝液及血清中皆可發(fā)現(xiàn)其水平增高，并且與牙槽骨吸收破壞呈相關[18]。血糖控制不佳的慢性牙周炎患者，尤其在附著喪失嚴重位點中，Substance P水平明顯高于健康位點及血糖控制良好的患者[19]。iNOS雖然在糖尿病慢性牙周炎患者中表達較高，但尚未發(fā)現(xiàn)其與單純糖尿病或單純慢性牙周炎之間存在明顯差異[20-21]。

1.3 AGE

高血糖狀態(tài)可促使AGE不可逆地形成，從而直接產生促炎及促氧化作用。當AGE與其受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)結合，會影響細胞表型及功能，加重炎癥和氧化應激反應，而進一步促進AGE的形成，妨礙組織愈合[22]。有研究表明，伴2型糖尿病牙周炎大鼠的患牙牙齦組織內皮細胞RAGE表達增加[23]；同時小鼠糖尿病牙周炎模型研究發(fā)現(xiàn)，阻斷RAGE可減輕炎性反應，促進組織愈合[24]，牙齦組織IL-6、TNF-α、基質金屬蛋白酶等炎性因子水平下降[25]。NOTSU等[26]研究人類間充質干細胞發(fā)現(xiàn)，AGE可通過提高轉化生長因子-β表達從而抑制成骨細胞分化，后續(xù)又進一步證實，AGE3可促使細胞凋亡，降低骨樣細胞中核因子κB配體的受體激活[27]。AGE還可與Toll樣受體相互作用。有研究表明，Toll樣受體2、4、9在糖尿病牙周炎患者中的表達高于單純牙周炎患者[28]，Toll樣受體4會對RAGE產生類似促炎的反應[29]。同時RAGE也是重要的晚期炎性介質——高遷移率蛋白B1(high mobility group protein 1,HMGB1)的主要受體。有研究表明，在糖尿病伴發(fā)牙周炎的大鼠模型中HMGB1、RAGE表達均明顯高于單純牙周炎或糖尿病大鼠，牙周破壞最重，TNF-α表達最高，提示HMGB1/RAGE信號軸是糖尿病伴發(fā)牙周炎的重要炎癥通路中的一環(huán)[30]。

1.4 miRNA

miRNA是一組非編碼的小RNA，通過轉錄后修飾調節(jié)目的基因的表達。POY等[31]首先確認了miRNA在2型糖尿病中的作用，即miR-375可調控胰島素分泌。同時也有研究表明，血漿miRNA的組成與2型糖尿病HbA1c相關[32]。此后有研究進一步證實：(1)miRNA可通過影響核因子κB受體激活劑(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand，RANKL)誘導的破骨作用調節(jié)骨代謝[33]；(2)在牙齦成纖維細胞及牙周膜細胞中miRNA可調節(jié)RANKL和炎性介質[33]；(3)miRNA在控制高反應性氧化和抗氧化物種之間的細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，其水平變化會導致細胞持續(xù)氧化應激，最終導致疾病的發(fā)生[34]。雖然以上研究在一定程度上指出了miRNA在糖尿病和牙周炎關聯(lián)機制中的可能作用，但仍需更多的深入研究闡明其中的機制。

2 慢性牙周炎對2型糖尿病的影響

2.1 慢性牙周炎對糖代謝的影響

牙周病與全身健康和疾病有著雙向關系，目前，雖然有不少臨床研究證實重度或未控制的牙周炎可導致血糖控制不佳，同時誘發(fā)心血管疾病、腎病等其他并發(fā)癥[35]；但有關慢性牙周炎對糖尿病影響作用的生物學機制研究卻較為有限，且尚無一致性結論。BASTOS等[36]發(fā)現(xiàn)，牙周炎癥狀態(tài)下可導致脂質過氧化反應增高，從而加重糖尿病患者炎癥及炎性因子分泌。BLASCO-BAQUE等[37]則提出，牙周炎可能是通過損傷局部適應性免疫應答而導致胰島素抵抗。

2.2 牙周基礎治療對血糖控制的影響

牙周治療不僅能阻斷牙周疾病的發(fā)展、保留患牙，更能在長期達到有效控制牙周感染、消除可能引起與全身健康有關的危險因素。為確保患者在牙周治療過程中的安全，醫(yī)師需要根據(jù)患者不同血糖控制情況及健康狀況制定牙周治療計劃，當血糖小于或等于7 mmol/L時治療方法與健康者相同，注意減輕患者焦慮，操作輕柔；當空腹血糖大于11.4 mmol/L時建議僅給予對癥處理，常規(guī)牙周治療需待血糖控制后再進行[38]。

牙周治療可通過降低循環(huán)中的細菌和細菌抗原，以及TNF-α、C反應蛋白水平達到減輕全身系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)，從而改善胰島素信號傳遞及胰島素抵抗[39]。金丹等[40]研究了70例伴2型糖尿病牙周炎患者牙周基礎治療后3個月發(fā)現(xiàn)，HbA1c、瘦素、TNF-α改善水平明顯優(yōu)于僅行口腔衛(wèi)生宣教的對照組，其中HbA1c降低可達(0.65±0.07)%。MADIANOS等[41]則發(fā)現(xiàn)，結合抗菌光動力療法的基礎治療后1個月TGF-β、TNF-α、IL1-β均有所下降，治療后3個月HbA1c仍明顯降低。有研究表明，牙周基礎治療后3～4個月HbA1c可降低0.27%～1.03%，治療后6個月最多降低可達1.18%[42]。此外，有研究表明，牙周基礎治療后可降低伴2型糖尿病牙周炎患者血小板計數(shù)、紅細胞等相關指標，從而降低發(fā)生糖尿病血管并發(fā)癥的風險[43]；大鼠模型研究也發(fā)現(xiàn)，接受牙周治療后1周血清IL-6水平逐漸下降，且頸動脈血管壁無明顯增厚，有助于改善血管病變[44]。

3 小 結

2型糖尿病的高糖狀態(tài)可改變齦溝液內的微環(huán)境，炎性細胞因子及脂肪細胞因子水平的改變會加速牙周疾病的發(fā)生、發(fā)展，高糖狀態(tài)下齦下菌斑微生物的組成也同樣發(fā)生變化，不過目前對糖尿病與牙周微生物失調間的關系尚無一致結論。而糖尿病患者在接受完善牙周治療后可有效控制糖代謝，因此，糖尿病和牙周炎之間的關聯(lián)機制值得所有內科醫(yī)師與口腔科醫(yī)師的進一步研究探討，以期為這2種疾病的預防及治療提供更全面的理論依據(jù)。