無癥狀感染者對COVID-19流行的影響及其防控措施研究

劉巧，劉玨，劉民

本文價值：

（1）研究無癥狀感染者，對控制COVID-19流行以及疾病譜有重要意義。在大規模篩查中發現并控制無癥狀感染者（包括持續無癥狀感染者和癥狀前感染者），可以阻止可能發生的疫情復燃；在隊列研究中對持續性無癥狀感染者研究則可以幫助人們更好地認識COVID-19從無癥狀到死亡的疾病譜。目前不同研究中無癥狀感染者占比范圍波動較大（1.0%～87.9%），且無癥狀感染者具有較高傳染性。因此，針對無癥狀感染者的研究對早期發現感染者、控制COVID-19流行及其疾病譜有重要意義。（2）由于對SARS-CoV-2和COVID-19的認知不足，在無癥狀感染者的研究中，其定義并不一致，包括了持續無癥狀感染者和癥狀前感染者。因此，相關研究的結果并不一致。

2019年末至今，嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）已在全球范圍大流行近一年，全球累計發病超過7 500萬例、病死超過160萬例［1］。COVID-19的流行情況在世界各國差異較大，美洲與歐洲地區的累積發病例數占全球的74.7%，累計死亡例數占全球的79.2%，最近一周的新發病例數與死亡例數占全球總新發病例數與死亡例數的88%與87%（截至2020-12-22）；而COVID-19在越南、中國、韓國、德國等國家的流行情況已被控制在較低水平［1-2］。世界各國對抗SARS-CoV-2的戰役遠沒有結束，需要齊心協力將COVID-19疫情控制住。

為了控制COVID-19流行，各國采取了不同的防控策略。為了切斷SARS-CoV-2傳播途徑，許多國家在一段時間內關閉學校和工作場所，并強制公眾保持社交距離以減少病毒傳播。從長遠來看，這些措施是不可持續的，重新開放學校、恢復正常的工作和生活秩序成為必然，而恢復正常學習、工作及生活的一個重要挑戰是無癥狀感染者的流行率，以及無癥狀感染者是否會加速病毒的社區傳播［3］。本文針對無癥狀感染者在人群中的比例、無癥狀感染者在傳播中的作用以及限制無癥狀感染者造成的病毒傳播等方面的研究進展進行如下綜述。

1 無癥狀感染者的定義與診斷

我國在《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第七版）》［4］中，將無癥狀感染者定義為呼吸道等標本SARSCoV-2病原學檢測呈陽性，無相關臨床表現，如發熱、干咳、咽痛等可自我感知或可臨床識別的癥狀與體征，且CT檢查無COVID-19影像學特征者。我國的無癥狀感染者包括了無癥狀與癥狀前兩部分，而WHO對無癥狀感染者的定義則明確區分了這兩者［5］。有研究認為，盡管無癥狀與癥狀前感染者均無可自我感知的臨床癥狀，且部分癥狀前感染者可以忍受一定程度的下呼吸道感染病變而不表現出任何癥狀，但可以利用CT影像學表現的異常程度進行區分［6］。

2 無癥狀感染者的比例

目前，無癥狀感染者的比例在不同研究中差異較大。2020年2月日本鉆石公主號游輪上暴發的COVID-19中，確診的634例SARS-CoV-2陽性患者中50%是無癥狀感染者［7］。比利時的一項大規模檢測活動中，8 343例陽性患者中無癥狀感染者6 244例，占74.8%［8］。深圳對391例病例進行的回顧性隊列研究中，25例（6%）患者無癥狀［9］。在紐約市針對入院分娩婦女的SARS-CoV-2檢測中，33例患者SARS-CoV-2陽性，其中29例（87.9%）當時未表現出任何癥狀［10］。而在一項針對72 314例中國患者的大規模研究中，僅1%的患者為無癥狀感染者［11］。

MEYEROWITZ等［12］認為導致不同研究中無癥狀感染者比例差異如此巨大的原因主要有三個方面，首先，尚未制定統一的無癥狀感染者定義，這導致癥狀評估在不同地區及不同時期的研究之間有著較大差異。在早期對COVID-19的描述中可能遺漏了輕微或非典型癥狀。其次，在橫斷面研究或跟蹤期較短的研究中，可能將癥狀前及癥狀后的個體均歸類到無癥狀感染者中。第三，SARS-CoV-2抗體反應的時間、過程及持久性仍沒有被掌握，因此在使用血清學調查估計無癥狀感染者的比例時，可能會有很大限制。但無論是無癥狀感染者還是癥狀前感染者均需要格外關注，因為其是各種公共場所（公共交通工具、超市、急診室等）中的重要無聲傳播源［13］。

3 無癥狀感染者在SARS-CoV-2傳播中的作用

SARS-CoV-2的無癥狀及癥狀前感染者可能是病毒傳播的重要驅動力。癥狀前感染者的病毒載量與出現癥狀的患者相當，且在癥狀出現前的病毒脫落量最高，提示無癥狀及癥狀前感染者均具有較高傳染性［14-15］；而無癥狀感染者傳染性可能低于有癥狀的患者，SAYAMPANATHAN等［16］在新加坡對628例SARS-CoV-2陽性患者及3 790例密切接觸者進行的隊列研究顯示，在調整了年齡、性別等混雜因素后，有癥狀患者所導致的密切接觸者感染人數為無癥狀感染者的3.85倍，但無癥狀便意味著不會自我隔離或尋求救治，且他們可能會被醫護人員忽略，從而在不知不覺中將病毒傳播給他人。因此無癥狀感染者作為SARS-CoV-2的“儲存庫”，在SARS-CoV-2的社區傳播中起重要作用。

據估計，所有SARS-CoV-2感染者中有30%～40%可能在14 d、甚至更長時間內無典型癥狀表現［17-18］。在 AL-QAHTANI等［19］對機場 188 例核酸檢測陽性者的跟蹤研究中，有24例患者直至體內病毒清除都未表現出COVID-19典型癥狀，且接受抗病毒治療后的病毒清除時間要短于有癥狀的核酸檢測陽性患者。2020年1月下旬，5例患者被確診為COVID-19，在此之前，他們均未去過武漢，也未與除了1例來自武漢的無癥狀感染者之外的其他去過武漢的人接觸過；時間序列表明，這5例患者感染的SARS-CoV-2可能均由無癥狀感染者傳播［20］。更有案例顯示無癥狀感染者在大型超級傳播事件中具有重要作用，即病毒至少傳播了兩代［21］。PAN等［22］對一起家庭聚集性病例的研究發現，3例患者僅有1例出現臨床癥狀，而另外2例患者僅核酸檢測結果為陽性而無臨床癥狀。這3例中的任何一例均可能是第一個被感染的人，隨后將病毒傳播給其他兩名家庭成員。所以為了更好地預防及控制SARS-CoV-2的傳播，應密切監測COVID-19患者的家庭成員以排除感染的可能性，即便他們沒有任何癥狀也需要監測。

綜上所述，發現、隔離、檢測和治療COVID-19患者，尤其是無癥狀感染者是切斷SARS-CoV-2傳播鏈的重要環節。我國對無癥狀感染者的管理策略為集中醫學觀察14 d，期間出現COVID-19相關臨床癥狀和體征者轉為確診病例。集中醫學觀察滿14 d且連續兩次標本核酸檢測呈陰性者（采樣時間至少間隔24 h）可解除集中醫學觀察，核酸檢測仍為陽性且無臨床癥狀者需繼續集中醫學觀察［23］。在常態化疫情防控下，無癥狀感染者的早期發現與管理具有重要意義，最近幾次冷鏈從業人員SARS-CoV-2感染基本是無癥狀，他們又感染了密切接觸者，所以對醫務人員而言，了解無癥狀感染者在病毒傳播中的作用具有重要意義。

4 限制無癥狀感染者的病毒傳播

4.1 合理定義 自疫情暴發以來，人們對SARSCoV-2感染的臨床表現的認知一直在更新。2020年1月，對中國COVID-19患者的首次大型描述性研究利用了醫療記錄中的信息，最常見的癥狀為發熱、咳嗽、疲勞和肌肉痛［24］。胃腸道癥狀、厭食、消化不良等在2020年3月被記錄，這些癥狀可能在輕癥患者中較為常見［25-26］。隨著病例數及研究的不斷增加，世界各國以及相關專業機構對于SARS-CoV-2感染的臨床癥狀的了解也更加全面。WHO將發熱和咳嗽列為最主要的癥狀，除此之外，全身無力或疲勞、頭痛、肌痛、咽痛、鼻炎、呼吸困難、厭食或惡心嘔吐、腹瀉、精神狀態改變、沒有其他解釋的無精癥或味覺障礙等癥狀也被列為應考慮SARS-CoV-2感染的癥狀；歐洲疾病預防控制中心認為SARS-CoV-2感染癥狀應至少有咳嗽、發熱、氣促、突發嗅覺障礙或味覺障礙中的一個癥狀［27］；美國疾病預防控制中心則認為至少有發熱、畏寒、僵硬、肌痛、頭痛、喉嚨痛、惡心或嘔吐、腹瀉、疲勞、鼻塞或流鼻涕中的兩種癥狀，或咳嗽、氣短、呼吸困難、新型嗅覺障礙、新型味覺障礙中的一種癥狀［28-29］；加拿大衛生和長期護理部則將SARS-CoV-2感染者可能出現的癥狀分為常見癥狀、其他癥狀以及非典型癥狀，歸納總結了最為全面的SARS-CoV-2感染癥狀［30］。

只有更好地掌握SARS-CoV-2感染后可能出現的各種癥狀，才能對無癥狀感染者做出合理的定義。同時，為了將無癥狀感染者與癥狀前、癥狀后感染者區分開，MEYEROWITZ等［12］提出了“持續性無癥狀感染者”的定義，用于指代那些在整個感染過程中都沒有出現已知的SARS-CoV-2感染癥狀的患者。了解持續無癥狀感染者的規模和流行病學特征，對于更好地描述COVID-19嚴重程度譜、發病機制、傳染性和免疫力，以及制定有效控制病毒傳播的政策提供依據。

4.2 針對重點人群、地區的大規模篩檢 對無癥狀感染者進行快速識別、報告、監測及流行病學跟蹤非常重要。無癥狀與癥狀前感染者大多在以下三種情況下才有可能限制病毒的傳播：因癥狀發作尋求醫療救治而被治療、隔離；作為確診患者的密切接觸者被醫學觀察；大規模人群篩檢為陽性后進一步檢查［31］。美國疾病控制與預防中心估計，35%的SARS-CoV-2感染者是無癥狀的，而40%的病毒傳播發生在癥狀出現之前［32］，因此應盡量避免第一種情況的發生，爭取在癥狀前患者造成病毒傳播前便將其隔離并治療。對確診患者密切接觸者的醫學觀察能夠及時確認這些密切接觸者是否感染SARS-CoV-2，同時遏制他們傳播病毒的可能性［33］。但在一些特殊案例中，如確診患者曾在人群較密集的地方出現等情況，由于回憶偏移等原因，無法鎖定所有密切接觸者并對他們進行醫學觀察。在部分有條件的地區，可以利用充足的流調人員、完善的數據資源進行密切接觸者的追蹤，如韓國在疫情暴發時，部署了數百名流調人員，并使用包括信用卡、監控在內的數據源，以此完成了追蹤工作［34］。除此之外，針對重點地區及人群的大規模篩檢，也是控制無癥狀及癥狀前感染者病毒傳播較為有力的措施。且隨著部分國家疫情處于較平穩階段，病毒檢測也從診斷檢測逐漸轉向大規模篩檢［35］。

利用簡單易行的方法對重點地區、重點人群進行篩查，如優先篩查因需要恢復工作和生產而跨區域流動的人群，以防止輸入病例的產生。此外，年齡似乎也是影響癥狀出現的因素［36］，TEHERáN等［37］對哥倫比亞的SARS-CoV-2感染者的橫斷面研究發現，低于27歲的人群中無癥狀感染者的比例高于27歲以上人群。同時該年齡段人群由于工作、社交的需要，接觸的人較為復雜，感染SARS-CoV-2的概率較大，再加之無癥狀感染的比例較大，因此可以將其作為重點人群進行篩檢。

ZHOU等［38］的研究發現，無癥狀感染者的IgM、IgG抗體與有癥狀的患者之間的差異有統計學意義，因而IgM/IgG抗體測試的效價有助于篩查和識別無癥狀感染者。亦可以使用逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）對重點地區進行SARS-CoV-2感染者篩檢。RT-PCR在COVID-19疫情早期便可以用于檢測患者是否感染SARS-CoV-2，但隨著疫情擴大、感染人數增多，實驗室用于RT-PCR的基礎設施已捉襟見肘，部分地區甚至不堪重負［39］。LOHSE等［40］提出一種檢測策略，用于應對需要篩查大量樣本時的情況。在進行個體RT-PCR檢測之前，先進行“樣本池”的檢測，只有當樣本池的檢測結果為陽性時，才開始對單個樣本進行檢測，從而大幅減少所需測試的樣本數量。樣本池的容量可以根據不同感染情況及基礎設施限制進行調整和優化，通常來說，當每個樣本池包含最多30個樣本時，便可以提高現有設備和測試試劑的測試能力、同時能夠保證診斷準確性。

嗅覺功能障礙在許多人群中被發現為SARSCoV-2感染的先兆癥狀［41-42］，甚至在康復患者中也有表現［43］。在早期，患者本人或許也無法認識到自己的嗅覺功能障礙。研究表明，COVID-19相關的嗅覺功能障礙，是由于患者嗅覺上皮細胞高表達SARS-CoV-2受體——血管緊張素轉換酶2（ACE2）［44］。嗅覺上皮的呼吸道路徑短于肺臟，首當其沖承受SARS-CoV-2的攻擊［45］，因此可以利用嗅覺功能障礙，在患者表現出其他癥狀前，識別出無癥狀感染者。BHATTACHARJEE等［46］介紹了一種量化無癥狀感染者嗅覺缺陷的新工具，該工具耗時不到20 min，利用定制的十通道嗅覺計，評價指標結合了反映認知功能的嗅覺匹配能力和嗅覺閾值檢測——這反映了外周感官和大腦中樞功能失調導致的嗅覺缺陷，該客觀評估工具發現82%的無癥狀感染者有嗅覺缺陷，而主觀評估中僅有15%的無癥狀感染者注意到嗅覺能力受損。雖然具有較高的靈敏度，但該工具也有一些局限性。十通道嗅覺計產生10種氣味，每種氣味具有3種程度，容易使受試者產生嗅覺疲勞；同時，年齡、性別、教育水平與生活經歷也可能導致結果不準確。因此需要進一步的研究來優化這種方法，并驗證其是否可以作為篩選出無癥狀感染者的新工具。

通過各種簡便、快捷的方法大范圍篩檢重點人群、地區之后，應對篩檢陽性者進行進一步檢測以確定其是否為SARS-CoV-2感染者，以便后續治療。值得注意的是，在ZHOU等［38］的研究中，對所有經治療的無癥狀感染者隨訪了21 d，患者的RT-PCR檢測結果均為陰性，但多數患者的IgM抗體仍為陽性，表明這些人仍然攜帶SARS-CoV-2，這也意味著存在傳播的風險，因此在治療結束后，患者也應繼續與他人保持社交距離，進行堅持戴口罩等個人防護措施，直至將傳染的風險降為零。

5 總結與展望

COVID-19疫情伊始至今已近一年，世界各國也在不同程度上對疫情進行控制。大范圍的檢測、對SARS-CoV-2感染者密切接觸者的追蹤及隔離觀察、對SARS-CoV-2感染者的及時治療，是迅速控制疫情的成功經驗［34，47］。針對無癥狀感染者的控制策略還有許多科學問題亟待解決，如無癥狀感染者在不同地區、不同人群、不同流行狀態下的傳播作用？無癥狀感染者如何“引暴”聚集性疫情？這些問題均將隨著各國科學家與公共衛生專家的共同努力逐漸被認知、被攻破。

作者貢獻：劉玨、劉民進行文章的構思與設計、文章的質量控制及審校并對文章負責；劉巧進行資料收集整理、撰寫論文。

本文無利益沖突。