祛風活血通絡法聯合尼莫地平治療動脈瘤破裂蛛網膜下腔出血腦血管痙攣的療效研究

鄧磊，張明偉

（1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.西南醫科大學附屬中醫醫院 神經外科，四川 瀘州 646000）

0 引言

動脈瘤破裂性蛛網膜下腔出血（aneurvsmal subarachnoid hemorrhage，SAH），起病急驟，主要表現為突發劇烈頭痛，其原因是顱內動脈瘤破裂，血液流至蛛網膜下隙，是嚴重危害人類生命健康的一種腦血管疾病，占所有自發性蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的75%～80%[1]。腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)可以造成遲發性腦缺血和早期腦損傷，是SAH 的重要并發癥,表現為出血后顱內血管受到流入蛛網膜下腔血液的刺激，發生延遲性收縮、受累動脈遠端腦組織血液灌注減少等[2]，有研究表明，多普勒超聲行腦血管血流速度測定顯示動脈瘤性蛛網膜下腔出血腦血管痙攣4～6 d 表現明顯，8～10 d 達頂峰，14 d 明顯緩解[3]。腦血管痙攣及其導致的遲發性腦缺血和早期腦損傷，是動脈瘤破裂后患者致死、致殘的主要因素之一。aSAH 屬于傳統中醫學“中風”或者“真頭痛”范疇，根據中華中醫藥學會“腦出血中醫診療指南”[4]，腦出血基本病機是臟腑功能失調，陰陽失衡，氣血逆亂，上犯于腦，絡破血溢，“風證”為發病的啟動因素，“瘀證”貫穿于疾病的始終。基于此，本研究采用祛風活血通絡法聯合尼莫地平治療aSAH 后CVS，以期為中醫藥參與腦血管痙攣治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準

本研究aSAH 診斷標準參照“中國動脈瘤性蛛網膜下腔出血診療指導規范（2016）”[5]：突發、劇烈、前所未有的頭痛，可伴有動眼神經麻痹、惡心嘔吐、頸項強直、意識障礙等癥。頭顱CT 提示“蛛網膜下腔出血”，頭顱CTA 或者全腦血管造影（DSA）提示“顱內動脈瘤”。Hunt-Hess 分級標準[6]：Ⅰ級：無癥狀或輕微頭痛及輕度頸強直；Ⅱ級：中-重度頭痛、頸硬，顱神經麻痹；Ⅲ級：輕度局灶性神經缺失，嗜睡或錯亂；Ⅳ級：昏迷，中至重度偏癱，去大腦強直早期；Ⅴ級：深昏迷，去大腦強直，瀕死狀態。CVS 診斷標準[7,8]：CVS 在經顱多普勒超聲上表現為均勻一致、一條或多條顱內動脈流速增快，頻譜峰形尖銳，D 峰前切跡加深。輕度痙攣MCA流速120-140cm/s,Li 指數≧3；中度痙攣MCA 流速140-200cm/s，Li 指數3-6；重度痙攣MCA 流速≧200cm/s，頻譜紊亂或渦流頻譜伴雜音，Li 指數≧6。

1.1.2 中醫辨病辯證標準

中醫辨證為“風火上擾，絡破血溢，瘀阻腦絡”，主要癥候：突發頭痛、頭暈，頸項強直，心煩易怒，半身不遂，言語謇澀或不語，偏身麻木，舌質紫黯或舌下絡脈瘀紫，脈弦、澀。

1.2 納入標準

①經頭顱CT 檢查為蛛網膜下腔出血，且CTA 或DSA 明確診斷為顱內動脈瘤，Hunt-Hess 分級為Ⅰ-Ⅳ級；②中醫辨證為“風火上擾，絡破血溢，瘀阻腦絡”；③發病后24 小時內入院，且3 天內行動脈瘤開顱夾閉術；④年齡為18～70 歲，簽署知情同意書[9]。

1.3 排除標準

①由高血壓、各種血液病及口服抗凝藥物、淀粉樣變、腦動脈炎、腦底異常血管網癥（煙霧病）、瘤卒中、硬腦膜靜脈竇血栓等導致腦出血者；②未破裂動脈瘤、V 級動脈瘤；③妊娠或哺乳期婦女；④合并有其他循環系統、呼吸系統、肝腎功能異常和造血系統等嚴重疾病以及精神病患者；⑤有試驗所用藥物、中藥過敏史的患者[9]。

1.4 一般資料

納入西南醫科大學附屬中醫醫院神經外科2018年6 月至2019年6 月收治的確診aSAH 患者48例，隨機分為對照組和治療組，每組患者24例。兩組患者在性別、年齡、Hunt-Hess 分級、動脈瘤位置分布等方面比較無統計學差異（P ＞0.05），見表1。

1.5 治療方法

對照組及治療組均給予基礎治療：維持生命體征穩定、通暢氣道、止血、控制顱內壓及血壓、維持水電解質平衡等對癥治療，入院3 天內行動脈瘤開顱夾閉手術治療（同一手術醫師）。對照組在基礎治療基礎上給予尼莫地平注射液（拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司50mL/10mg，藥品批號：J20140105），參照說明書，治療開始2 小時，給予15 微克/Kg/小時，2 小時后患者血壓能夠耐受，調整為30 微克/Kg/小時，24 小時不間斷給藥，持續使用5 天后，改用口服尼莫地平膠囊（海南普利制藥股份有限公司30mg，藥品批號：H46020242），參照說明書，給予60mgq4h，連續用至14 天；治療組在對照組治療基礎上加用祛風活血通絡法，方劑組成：丹參20g、紅花15g、桃仁15g、延胡索15g、牛膝15g、黃芩10g、地龍10g、薄荷10g、川芎15g，白芷15g、防風10g、元胡15g、甘草6g，采用西南醫科大學附屬中醫醫院中藥房自動煎藥機煎制，每劑煎3 次，每次加水500mL，煎至100mL，3次煎好后混合，冷卻后密封包裝，每天一劑，分三次服，共服14 天。

表1 兩組患者一般資料比較

1.6 觀察指標及方法

（1）遲發性CVS 和腦梗死發生率

（2）經顱多普勒超聲血流分析儀（北京悅琦規格型號：TCD-2000S）監測：①用2MHz 探頭經顳窗探測術側MCA，探測深度40～65mm，記錄流速最快的收縮/舒張血流速度，計算平均血流速度（MBF），MBF＞120cm/s，且TCD 頻譜上表現為頻譜峰形尖銳，D 峰前切跡加深，則TCD 可診斷為腦血管痙攣。②用4MHz 探頭探測同側頸內動脈顱外段血流速度，計算Lindegaard（Li 指數），Li=同側大腦中動脈（MCA）/頸內動脈（ICA）顱外段血流速度，正常值為（1.7±0.4），輕度痙攣 MCA 流速120～140cm/s,Li指數≧3；中度痙攣 MCA 流速140～200cm/s，Li 指數3-6；重度痙攣 MCA 流速≧200cm/s，頻譜紊亂或渦流頻譜伴雜音，Li 指數≧6。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者遲發性腦血管痙攣、腦梗死發生率比較

兩組患者遲發性腦血管痙攣、腦梗死發生率比較，治療組患者遲發性腦血管痙攣、腦梗死發生率在第7、14 天均明顯低于對照組，具有統計學差異（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者遲發性CVS 發生率及腦梗死發生率比較

2.2 兩組患者MBF、Li 指數比較

治療組與對照組相比較，治療組MBF、Li 指數在第7、14 天均明顯低于對照組，具有統計學差異（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者MBF、Li 指數比較

3 討論

蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）是常見的一種出血性腦卒中，臨床上可分為自發性蛛網膜下腔出血和外傷性蛛網膜下腔出血，其中動脈瘤破裂性蛛網膜下腔出血是自發性蛛網膜下腔出血的最常見原因，約占75%-80%[10]。腦血管痙攣（CVS）是蛛網膜下腔出血后的嚴重并發癥之一，腦血管痙攣的程度可以從輕度可逆性損傷至繼發于缺血性梗死的嚴重永久性功能障礙，7%的患者甚至發生致命性血管痙攣，嚴重影響患者預后，是動脈瘤蛛網膜下腔出血致死、致殘的重要原因[11]，根據目前各研究結果顯示，aSAH 后CVS 主要發生在發病后3 天，7～10 天達到高峰，平均持續時間約2 周。目前對于aSAH 后CVS 的具體發生機制尚未研究明確，可能存在以下機制[12]：一氧化碳途徑、內皮素的高表達、缺氧誘導因子-1 的早期表達、炎癥反應及免疫炎癥因子、氧化應激導致的氧自由基高表達、內皮細胞凋亡、血液高凝狀態等。而對于CVS 的治療[13]，主要以西醫的3-H（高血容量、誘導產生動脈高血壓、血液稀釋）療法+鈣離子通道拮抗劑為主，另外存在動脈給予罌粟堿、免疫抑制劑等方法，此外及時腰穿釋放血型腦脊液。最近的幾項臨床試驗研究了他汀類藥物、內皮素-1 拮抗劑和硫酸鎂的效果，但是都處于試驗階段，尚需更多的隨機多中心試驗加以證實。

aSAH屬于中醫學的“中風病”或者“真頭痛”范疇。祖國醫學認為，頭為“諸陽之會”、“清陽之府”，臟腑氣血皆上會于頭，故不論外感或內傷都可以通過經絡、氣血直接或間接地影響頭部，擁阻經絡，上擾清竅，最后，導致經脈氣血不暢而發生中風[14],正如《內經》在《素問·生氣通天論篇》所說“陽氣者，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”。《素問·調經論篇》云：“血之與氣，并走于上，則為大厥”。據此，本研究使用祛風活血通絡法聯合尼莫地平治療aSAH 后CVS，具體方藥如下：丹參20g，紅花 15g，桃仁15g、延胡索15g、牛膝15g、黃芩10g、地龍10g、薄荷10g、川芎15g，白芷15g、防風10g、元胡15g、甘草6g，方解：丹參味苦性微寒，能活血行氣止痛；雞血藤善于通利血脈；川芎是血中之氣藥，辛散溫通，能上行巔頂，具有良好的活血行氣、祛風止痛之效，是治療頭痛要藥；桃仁、紅花、延胡索、元胡、牛膝共奏活血通絡之效，特別是牛膝有引血下行的作用；防風、薄荷，其性升散，上利頭目，以祛風為主，為治風通用品；白芷辛溫，芳香走竄，善治各種頭痛，是治療頭痛之癥不可缺少的要藥；黃芩清熱瀉火為主，現代藥理研究證實具有抗炎、止血、擴張血管等作用；地龍熄風解痙、通經活絡，善治中風后經絡不通、半身不遂；甘草味甘，既可調和諸藥又緩急止痛，諸藥配伍，達到祛風活血通絡之功效。

在本次研究中，祛風活血通絡法聯合尼莫地治療aSAH 后CVS，遲發性腦血管痙攣和腦梗死的發生率、大腦中動脈平均血流速度、Li 指數在第7、14天明顯低于單純使用尼莫地平治療組（P＜0.05），說明祛風活血通絡法聯合尼莫地治療aSAH 后CVS，可以有效降低患者腦血管痙攣和腦梗死的發生率，改善患者預后。但是，由于病例資料較少，我們需要更大樣本的臨床試驗來積累更加具有說服力的循證醫學證據，為傳統中醫藥參與腦血管痙攣的治療提供依據。