安徽省淋巴管肌瘤病22例臨床分析

孫宛君 高夢茹 胡代菊 劉梅 韋煒 倪偉建 徐飛 胡曉文

淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis，LAM)是一種好發于育齡期女性，以肺部彌漫性囊性破壞、氣胸、乳糜性漿膜腔積液、血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)為主要表現的罕見低度惡性腫瘤[1-2]。LAM發病與TSC l/TSC 2基因突變有關，TSC基因突變導致西羅莫司靶蛋白(mTOR)通路激活，平滑肌樣細胞(LAM細胞)異常增生[3]。由于LAM發病率低且癥狀缺乏特異性，臨床常發生漏診誤診。近10年來文獻報道了北京、上海和廣州等地LAM診療中心的臨床特征，而廣大中西部地區缺乏相關流行病學報道，安徽省自從2005年報道以來僅有個案報告[4-5]。為準確了解安徽省LAM發病特點，提高臨床醫生對LAM的認識，本研究回顧分析近10年中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)的LAM患者臨床資料。

資料與方法

一、研究對象

本項目已通過安徽省立醫院倫理批準并簽署書面知情同意(2018KY05)。收集2009年1月1日至2019年12月31日中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)診斷為LAM的成年病例。LAM診斷入選標準全部按照2017年ATS/JRS(American Thoracic society/Japanese Respiratory Society)制定的標準重新評估[6]:符合LAM臨床表現和特征性胸部高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)改變，且符合下列≥1項：(1)結節性硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)；(2)腎AML；(3)血清血管內皮細胞生長因子-D(vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D)≥800 ng/L；(4)乳糜性胸腔或腹腔積液；(5)淋巴管肌瘤；(6)漿膜腔積液或淋巴結細胞學檢查發現LAM細胞或LAM細胞簇；(7)組織病理學證實為LAM(肺、腹膜后或盆腔腫瘤)。排除標準：其他肺部囊性病變如干燥綜合征(Sjogren′s Syndrome,SS)相關肺囊性病變、Birt-Hogg-Dubé綜合征(Birt-Hogg-Dubé Syndrome, BHDS)、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Pulmonary Langerhans cell histiocytosis, PLCH)、臨床診斷不明和資料嚴重缺失不全者。

二、方法

1 臨床資料收集

完整收集門診和住院患者的臨床資料，包括臨床癥狀、影像學檢查、肺功能等相關檢查等，將符合上述診斷標準的LAM患者納入研究，每年至少隨訪1次。口服西羅莫司治療患者在用藥后1月、3月和6月定期隨訪，部分患者通過電話隨訪。

2 VEGF-D檢測

采集LAM患者外周血標本，4℃下3 000 r/min離心10分鐘，分離血清后置于-80 ℃低溫凍存，所有標本統一在北京協和醫院呼吸與危重癥醫學科實驗室利用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清VEGF-D含量。

3 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件行數據分析。計量資料符合正態分布用均數±標準差表示；計數資料用頻數和百分數N(%)表示。計量資料組間比較采用方差分析，計數資料組間比較采用卡方檢驗，P<0.05認為有統計學差異。

結 果

一、一般情況

本研究共納入22例LAM女性患者，2009年-2014年入組5例，其余17例在2015年-2019年入組(見圖1)。平均發病年齡(33±9)歲:診斷時平均年齡(37±11)歲，80%患者處于育齡期。20例(91%)患者曾被長期誤診，平均誤診(58±75)月，最長者達23年。最常見誤診為多發性肺大泡9例(41%)、腎癌6例(27%)和慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)6例(23%)。所有患者均符合LAM臨床表現和特征性胸部HRCT改變，最終經病理確診患者11例，臨床診斷11例，包括VEGF-D≥800 ng/L 5例，TSC 2例，腎AML 2例，乳糜胸1例和淋巴管肌瘤1例。進行VEGF-D測定患者15例，平均值為(3442±2421)ng/L (見表1)。

圖1 近10年本院LAM患者不斷增多

表1 22例安徽省LAM患者臨床資料

二、臨床表現

22例患者臨床表現以呼吸困難17例(77%)最常見，其次是咳嗽10例(45%)、胸痛8例(36%)、咯血6例(27%)和咳痰6例(27%)。近一半患者出現肺外癥狀，包括腹脹7例(32%)、腰背痛5例(23%)和血尿2例(9%)。病程中發生氣胸9例(41%)，2例患者胸腔積液引流見乳白色液體，完善胸水甘油三脂>1.24 mmol/L，診斷乳糜胸(9%)。

三、影像學及肺功能檢查

22例患者胸部HRCT表現為雙肺彌漫性、對稱分布圓形或類圓形薄壁囊腔，形狀大小一致、囊泡間肺組織結構正常(見圖2)。部分合并氣胸(9例，41%)和胸腔積液(6例，27%)。肺外影像學表現以腎AML(13例，59%)為主。肺功能檢查16例患者中正常者僅3例，其余13例肺功能異常包括通氣功能障礙11例(69%)，彌散功能障礙9例(56%)。另外6例就診時存在氣胸，未進行肺功能檢查。

圖2 LAM患者肺部HRCT

四、治療及預后

確診LAM后，1例經中藥治療后病情穩定，1例因反復氣胸導致病情快速進展，急診行雙肺移植，術后仍有活動后胸悶。4例接受吸氧、支氣管擴張劑等對癥處理后，病情穩定1例，加重1例，失訪2例。西羅莫司治療16例，14例(88%)呼吸困難、活動能力和肺功能等較前好轉或達到穩定，其余2例均出現血尿和病情加重。平均西羅莫司血藥濃度為5.75 ng/ml。50%患者口服西羅莫司出現不良反應，以口腔潰瘍、高脂血癥和月經延長為主，調整西羅莫司劑量和對癥處理后好轉，未發生嚴重藥物不良事件。

本研究合并氣胸患者9例，經保守治療后6例(67%)反復發作，平均復發3.7次。4例復發性氣胸患者接受胸膜固定術，其中3例平均隨訪3年未見復發。2例乳糜胸經胸膜腔閉式引流和西羅莫司治療后緩解。

討 論

本研究分析了安徽省22例LAM患者的臨床特點，包括診斷、誤診情況和治療情況。這是迄今為止國內首次內地省份LAM研究，也是安徽省最大宗LAM病例報道。本研究顯示十年來安徽省LAM病例逐漸增多，育齡期女性出現呼吸困難、反復氣胸，甚至肺外癥狀，及時行胸部HRCT和VEGF-D協助診斷LAM。西羅莫司能有效改善LAM患者病情，并發氣胸患者盡早行胸膜固定術。

本研究顯示十年來安徽省LAM病例逐漸增多，一方面由于醫生診斷意識的提高，另一方面與成立罕見病多學科團隊，協助診斷LAM有關。LAM是一種低度惡性、侵襲性、轉移性腫瘤，幾乎僅見于女性發病，腫瘤細胞沿淋巴系統擴散，可累及肺、腎臟、腹膜后淋巴管等部位。LAM細胞在肺內血管、淋巴管和細支氣管簇狀增殖，進而導致氣道阻塞、血管壁增厚、淋巴管破裂、靜脈阻塞及出血[7]。因此，LAM的肺部常見表現為呼吸困難、咳嗽、胸痛、乳糜胸和咯血等癥狀。本研究病例均為女性，平均37歲確診，絕大多數為絕經前，臨床表現以呼吸困難最常見，41%患者合并氣胸，9%患者合并乳糜胸，符合LAM臨床特點，與國內外其他研究[8-10]基本相符(見表2)。本研究確診年齡較美國研究更年輕，呼吸困難癥狀比國內其他研究少見，可能與近5年LAM診斷意識提高，在部分病例出現呼吸困難前確診有關。除肺部受累外，LAM患者常伴有一些肺外表現，腎AML是最常見的LAM相關腫瘤，研究發現LAM患者中腎AML發生率在38%～50%[9,11]，本研究45%患者合并腎AML，出現腹脹、血尿等肺外癥狀，且3例患者僅有肺外癥狀，值得引起重視。LAM患者應行腹部CT平掃等影像學檢查明確是否存在腎AML，同時腎AML患者需完善肺部HRCT進行LAM篩查。

表2 國內外LAM研究臨床特征比較

LAM肺部病變在胸部HRCT特征性表現為雙肺彌漫性、對稱分布圓形或類圓形薄壁囊腔，形狀大小一致、囊泡間肺組織結構正常，對診斷LAM具有重要意義[12]。肺部囊性病變與II型肺泡上皮細胞的增殖及囊泡壁彈性蛋白和膠原纖維的破壞有關[1]，肺部結構的破壞可能系組織金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和彈性蛋白酶等蛋白水解酶在LAM病變中強烈表達導致[7]。本研究所有患者HRCT均符合此特征性囊性改變，但不同患者囊的數量不等。本研究中LAM患者誤診率高，誤診診斷以多發性肺大泡、腎癌和COPD為主，這與臨床醫生對罕見病LAM的特征性囊性病變和多系統病變認識不足有關。LAM臨床表現以呼吸困難為主，缺乏特異性，易誤診為COPD，但COPD好發于吸煙的老年人群，且COPD囊泡多位于上葉，無彌漫對稱分布、形狀大小一致等特點。胸部HRCT空間分辨率更高，可清晰顯示LAM囊性病變結構和特點，對呼吸困難和/或反復氣胸育齡期女性，甚至肺外癥狀，應重視LAM可能，盡早行胸部HRCT尋找特征性囊性病變。同時，LAM需與其他肺部囊性病變相鑒別，包括BHDS和PLCH等[13]，避免過度診斷。大多情況下，提高對胸部HRCT的特點認識有助于鑒別：BHDS肺部囊性病變是以胸膜下和縱隔旁分布為主的圓形或橢圓形薄壁囊腔，形狀大小不一，肺尖幾乎不受累；PLCH囊泡形狀奇特，大小不一，雙中上肺為主，囊壁厚度不等，邊界不清，相鄰囊泡可相互融合形成分葉狀囊狀影，不累及肋膈角，囊泡間可見結節和磨玻璃影。

盡管HRCT特征性肺囊性病變高度提示LAM，病理活檢仍是診斷LAM的金標準，但操作有一定風險，部分患者不能耐受。研究[14]發現VEGF-D可作為診斷LAM的血清生物標志物。LAM患者VEGF-D水平高于健康人群和其他肺囊性病變，VEGF-D≥800 ng/L診斷LAM敏感度和特異度為73%和100%。VEGF-D可顯著減少有創檢查，對鑒別診斷具有重要意義。本組病例中5例患者依賴VEGF-D≥800 ng/L診斷LAM，避免了穿刺活檢，余VEGF-D≥800 ng/L 8例協助LAM診斷。

西羅莫司是一種特異性mTOR通路抑制劑，研究證實西羅莫司可穩定肺功能、緩解乳糜胸、縮小腎AML體積和降低血清VEGF-D水平。本研究中西羅莫司治療的絕大部分LAM患者活動能力和肺功能較前改善。大多臨床試驗顯示西羅莫司谷濃度在(5～10)ng/mL治療有效。最新研究結果[15-16]表明西羅莫司遠期療效長達4年，西羅莫司谷濃度低于5 ng/mL可有效穩定肺功能和緩解乳糜胸，且副作用更少，低劑量西羅莫司的早期干預可能是維持肺功能的有效方法。經西羅莫司治療后VEGF-D水平降低與肺功能穩定和癥狀好轉有關，VEGF-D不僅是LAM診斷標志物，也是監測和隨訪西羅莫司治療的標志物[15]。

LAM氣胸復發風險高，2017年LAM指南匯總9項研究后發現氣胸發生率為57%，約70%患者再次發作，平均復發(3.2～5.0)次[6]。保守治療包括胸腔穿刺和胸導管引流后氣胸復發率仍可達到66%，而胸膜固定術后復發率降為27%[16-18]，本研究中，保守治療的氣胸復發率67%與文獻報道基本一致，4例胸膜固定術的氣胸復發率僅為25%，支持2017年LAM治療的推薦建議氣胸應盡早選擇胸膜固定術以減少氣胸復發。盡管終末期LAM患者可能考慮肺移植，但本組一例患者曾行胸膜粘連術并未顯著增加肺移植術中出血量，文獻顯示也不增加術后死亡率和住院時間[19]。因此，LAM患者氣胸首次發作時應考慮盡早行胸膜固定術以減少氣胸復發。

本研究具有一定局限性，由于罕見病LAM發病率低且研究對象來自單中心，病例數有限，但本研究已納入了安徽省約80%以上LAM患者，期待多中心LAM中國注冊研究提供更大的數據。

綜上，近5年本組LAM診斷病例較前顯著增加。育齡期女性出現呼吸困難、反復氣胸，甚至肺外癥狀，應及時行胸部HRCT，尋找特征性囊性病變，完善VEGF-D協助診斷。西羅莫司能有效改善LAM患者病情。LAM患者并發氣胸盡早行胸膜固定術可有效減少復發。

致謝：感謝北京協和醫院呼吸與危重癥醫學科徐凱峰教授的指導，感謝所有LAM病友和家屬的對本項目的支持。