垂體后葉素對咯血患者血鈉水平的影響及相關不良反應的分析

關麗娜 孔英君

垂體后葉素被視為內科止血鉗，其治療咯血的效果已明確，可引起較多不良反應如低鈉血癥、頭痛、煩躁不安、胸悶、心悸、惡心、嘔吐、腹瀉等，但在導致低鈉血癥方面，臨床上容易被忽視[1-2]。在應用垂體后葉素止血的過程中，應嚴密觀察患者的臨床表現及動態監測血清鈉濃度，如發生低鈉血癥，需減量或停用垂體后葉素，并緩慢而持久的補鈉對癥治療，以免快速糾正血鈉導致神經系統病變而危及生命[3]。我們對2014年1月至2019年5月期間因咯血入住哈爾濱醫科大學附屬第一醫院的患者的臨床資料進行回顧性分析，探討垂體后葉素對咯血患者血鈉的影響及其他不良反應的發生。

資料與方法

一、一般資料

收集2014年1月至2019年5月因反復咯血、24 h咯血量>100 mL而收住哈爾濱醫科大學附屬第一醫院呼吸內科的患者，分為兩組，并排除治療前伴有低鈉血癥的患者及中途自動出院的患者。單用垂體后葉素治療組共70例患者，男性44例，女性26例,構成比分別為63%、37%，年齡20～80歲，原發疾病分別為支氣管擴張35例，肺炎23例，支氣管動脈畸形5例，肺癌6例，肺膿腫1例。初始治療時垂體后葉素聯合應用酚妥拉明治療組患者為36例，其中男性25例，女性11例，構成比分別為69%、31%，原發疾病分別為支氣管擴張27例，支氣管動脈畸形4例，肺炎5例?；颊呷朐簳r均進行血常規、尿、便常規和生化檢測，及胸部CT檢查。入院前患者均無嘔吐、納差等引起鈉丟失或攝入不足的病史。

二、治療方法

所有患者均嚴格臥床休息,保持呼吸道通暢,治療基礎疾病,并予抗炎、氨甲苯酸、云南白藥治療。觀察組(單用垂體后葉素治療組)根據患者咯血量給予不同劑量垂體后葉素：垂體后葉素的用量6～12U+0.9%氯化鈉注射液500 mL或5%葡萄糖注射液500 mL緩慢靜脈滴注，如再次發生大量咯血，臨時加用垂體后葉素6u+5%葡萄糖20～40 mL靜脈推注；聯合用藥治療組在觀察組(單用垂體后葉素治療組)的基礎上聯合酚妥拉明30 mg溶入5%葡萄糖注射液500 mL或0.9%氯化鈉注射液500 mL持續靜脈滴注,患者完全止血后維持24～72 h后停藥，治療過程中密切監測患者病情變化，觀察患者血壓、脈搏、心率等生命體征；詢問患者有無惡心、嘔吐等胃腸道反應及心悸、頭痛等癥狀；病程中根據患者病情變化調整用藥滴速。

三、統計學方法

結 果

一、垂體后葉素劑量與血鈉水平的相關性

70例單用垂體后葉素治療咯血的患者中，23例出現了低鈉血癥，用藥前血鈉濃度為(139.5±2.428)mmol/L，用藥后血鈉濃度下降為(126.2±4.830)mmol/L(t=12.48，P<0.000 1)(圖1A)，且垂體后葉素的劑量與血鈉降幅呈正相關，直線回歸方程為Y=0.051 90×X+7.228，即垂體后葉素用量越大，血鈉降低程度越重。(F=30.93，P<0.0001)(圖1B)。

圖1 低鈉血癥患者垂體后葉素對血鈉水平的影響

二、垂體后葉素劑量與其他不良反應的關系

分析應用不同劑量垂體后葉素后患者所出現的不良反應。計算出患者應用垂體后葉素累積量，并分為三組：小于100u治療組患者45例，出現頭痛1例，惡心、嘔吐或呃逆等消化道不良反應有11例，心悸1例，不良反應占比為31%；100～200u治療組患者19例，頭痛1例，消化道不適6例，無心悸患者，不良反應占比為37%；大于200u治療組患者6例，其中頭痛1例，消化道不適3例，心悸1例，不良反應占比為83%。統計學分析結果表明，不同劑量組的不良反應發生率差異有統計學意義，即垂體后葉素用量越大，其不良反應發生率越高。(χ2=6.85，ν=2，P<0.05)(表1)。

表1 不同劑量垂體后葉素導致的不良反應

三、垂體后葉素單用與聯用酚妥拉明不良反應的比較

單用垂體后葉素組共70例患者，其中23例發生低鈉血癥，發生率32%；在36例垂體后葉素聯合酚妥拉明治療組中，5例發生低鈉血癥，發生率14%，聯用組低鈉血癥發生率更低，差異具有統計學意義(見表2)(χ2=4.40，ν=1，P<0.05)。對于其他不良反應，單用組患者出現頭痛3例，心悸2例，消化道不適20例，不良反應占比36%；聯合治療組，頭痛2例，心悸1例，消化道不適者3例，不良反應占比17%，聯合治療組其他不良反應發生率顯著降低(見表3)(χ2=4.17，ν=1，P<0.05)。

表2 垂體后葉素單用與聯用酚妥拉明導致低鈉血癥的對比

表3 垂體后葉素單用與聯用酚妥拉明其他不良反應對比

討 論

咯血的常見支氣管和肺部病因有多種，如支氣管擴張、肺結核、肺膿腫、肺栓塞及肺癌等；心血管疾病引起咯血的常見病因為二尖瓣狹窄、先天性心臟病，如房間隔缺損、動脈導管未閉引起肺動脈高壓；血液系統疾病，如血小板減少性紫癜等，也可引起不同程度的咯血[4]。在呼吸系統疾病中，引起咯血的原因較多為支氣管擴張所致，在治療原發疾病的基礎上，最重要是合理選擇有效藥物止血，常用藥物垂體后葉素的止血作用明顯突出，此藥物的應用中所顯現出的優勢及副作用逐漸受到重視。因此需要臨床醫生在治療過程中總結藥物的相關劑量、副作用的發生以及選擇有效的治療方法降低其不良反應的發生。

一、垂體后葉素所致不良反應

臨床止血過程中，除了觀察其療效外，還應關注患者在此期間出現的不良反應，嚴重的可導致低鈉血癥。盡管輕度和慢性低鈉血癥通常無癥狀，但隨著血清Na+的降低，與疾病相關的癥狀變得更加明顯。嚴重低鈉血癥患者可能會出現Cheyne-Stokes呼吸或呼吸驟停以及病理反射[5]。本研究中，患者主要出現了消化道不良反應、頭痛及心悸等，其中消化道不良反應居多，患者主要表現為惡心、嘔吐或呃逆。在發生低鈉血癥后，患者可表現出上述癥狀，同時發現在未發生低鈉血癥的患者中，仍有出現惡心、呃逆等癥狀，可能與抗利尿激素(arginine vasopressin, AVP)對內臟血管亦有收縮作用，可導致惡心、嘔吐、腹脹、納差等消化道癥狀有關。通過分析不同劑量垂體后葉素的應用導致的不良反應中，我們發現垂體后葉素用量越大，其不良反應發生率越高，當劑量大于200u時，其不良反應發生率較高，因此臨床在控制出血的前提下, 應盡可能減少垂體后葉素的用量。

二、垂體后葉素與低鈉血癥

垂體后葉素中含有催產素及抗利尿激素兩種成分，用于止血的有效成分為抗利尿激素(AVP)，現有三種已知的受體在細胞膜上結合AVP：V1a，V1b和V2。V1a亞型無處不在，可在多種細胞中找到，例如血管平滑肌細胞，肝細胞，腦，血小板和子宮細胞[6]。V1a在血管平滑肌細胞，心肌，血小板和肝臟中表達，在這些位置，受體激活磷酸肌醇途徑，分別刺激血管收縮，心肌收縮，血小板聚集和糖原分解[7-8]。AVP因作用于血管平滑肌及血小板的V1a受體上而起到止血作用。V2在血管內皮細胞以及腎遠端小管和收集管的細胞中表達，該受體通過Gs和腺苷酸環化酶激活環狀單磷酸腺苷和蛋白激酶A，增加水的通透性，受體激活導致細胞內環狀磷酸單環腺苷濃度升高，通過將Aquaporin-2(AQP-2)水通道從細胞內囊泡穿入根尖膜，促進了水的重吸收，最終導致稀釋性低鈉血癥[9]。本研究中分析了垂體后葉素治療咯血患者的過程中，其劑量與血鈉水平的關系，治療前患者血鈉均正常，應用垂體后葉素止血后有32%的患者出現低鈉血癥，且垂體后葉素用量越大，血鈉降低程度越重。故在應用垂體后葉素止血時應檢測血電解質水平，關注垂體后葉素的使用時間及劑量，以免出現重度低鈉血癥導致的神經精神癥狀。

三、聯合用藥降低垂體后葉素應用的不良反應

單用垂體后葉素止血效果有時并不理想，且有低鈉血癥的風險，患者出現低鈉血癥后多數為輕度無癥狀，而一旦Na+水平低于120 mmol / L，通常會出現非特異性癥狀，例如頭痛，嗜睡和惡心[10]。隨著血清Na+含量降低，癲癇發作和昏迷的風險亦增加。如果血清Na+迅速降低，即使Na+高于120mmol/L，也會出現癥狀，急性低鈉血癥的致命性后果通常涉及中樞神經系統(CNS)，包括癲癇發作，昏迷和腦損傷[11]。臨床中，當患者咯血量較大時可考慮聯合酚妥拉明治療咯血，酚妥拉明為α受體阻滯劑，通過擴張外周血管，減少回心血量，使肺循環血量減少。有實驗表明，兩種藥物通過不同機制達到止血目的，有協同作用，并抵消垂體后葉素使全身平滑肌收縮的不良反應[12]；本研究中通過單用垂體后葉素及聯合應用酚妥拉明治療后不良反應發生率的對比發現，聯合用藥后低鈉血癥發生率較單用組低，且其他相關不良反應發生率明顯降低。

四、垂體后葉素導致的低鈉與個人因素的關系

垂體后葉素導致低鈉血癥的發生，除了其AVP與V2受體的作用外，還可能因AVP對內臟血管的收縮作用導致的消化道癥狀，引起患者進食量減少，進一步造成低鈉血癥[13]。而對于高齡、基礎疾病較多、營養不良的患者，還應考慮消耗性低鈉血癥等因素，上述患者在使用垂體后葉素時，更易出現嚴重的低鈉血癥。故在臨床治療過程中，更應嚴密監測血電解質水平，以免發生低鈉血癥等，易忽視的不良反應。此外，個體差異的不同，對藥物的反應程度也不相同，糾正低鈉的過程切忌速度過快，血清Na+的過快糾正又易引發滲透性脫髓鞘綜合征，特征是低鈉血癥校正后一到幾天，出現遲發性神經功能障礙，表現為四肢癱瘓，假性球麻痹，癲癇發作和昏迷[14]。這些癥狀可能在積極治療后的幾天出現，通常是不可逆的。本研究中觀察發生低鈉血癥的患者，在經相應補鈉對癥治療后，血鈉水平均恢復正常，癥狀好轉出院。

五、藥品說明書與低鈉血癥

藥品說明書能提供用藥信息，是臨床醫生治療用藥時的科學依據，對指導臨床用藥具有重要意義。通過對比5家企業藥品說明書，其內容描述基本一致，但對于垂體后葉素的不良反應、禁忌及注意事項中均未提及導致低鈉血癥的發生。這在臨床治療中存在一定的用藥風險，使臨床醫生更易忽視這一重要不良反應(見表4)。

表4 藥品說明書安全信息對比

本研究仍有不足之處，缺少使用垂體后葉素止血及未使用此藥物止血病例的對照研究，需要在后續臨床治療中進一步完善。

綜上所述，垂體后葉素是臨床中廣泛應用的治療咯血效果顯著的藥物，但是在目前的藥品說明書中并未查到導致低鈉血癥不良反應的說明，所以在應用過程中非常容易忽視這一點，故需提高警惕，針對易出現癥狀的高危人群密切關注。必要時需聯合用藥以減少不良發應的發生。對于出現低鈉的患者，應該停用垂體后葉素或減量，必要時補鈉治療，同時還應注意避免糾正過快而造成更嚴重的神經系統癥狀。