非吸煙慢性阻塞性肺疾病患者非小細胞肺癌患病風險及生存情況分析

蔡靜 張君娜 宋慧琴 張云鶴

肺癌作為癌癥死亡相關的主要原因，在既往的臨床研究中，證實吸煙是導致病發和疾病進展的重要因素[1-2]。通過長期的健康教育普及，目前我國成年人中吸煙率已顯著下降[3-4]，近年臨床研究也發現約有38%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者從不吸煙[5]。長期吸煙或暴露在尼古丁環境中可對肺組織造成不可逆的損傷，這是導致吸煙人群肺癌高發的首要原因，在排除這一因素后肺癌發生及其生存的影響因素成為本次研究的焦點。本研究以2012年5月～2014年12月于河南大學第一附屬醫院收治的267例肺疾病患者為研究對象，旨在探討非吸煙慢性阻塞性肺疾病患者NSCLC患病風險及生存情況。

資料與方法

一、一般資料

以2012年5月～2014年12月于河南大學第一附屬醫院收治的267例肺疾病患者作為研究對象，納入標準：(1)年齡>18歲；(2)無吸煙史和長期尼古丁暴露史；(3)依據《慢性阻塞性肺疾病診斷標準》[6]診斷為慢阻肺，病程≥12個月；(4)定期門診隨訪，有完整的臨床資料；(5)慢阻肺合并NSCLC患者經術后病理學檢驗確診為NSCLC，隨訪周期≥60個月。排除標準：(1)合并有肺氣腫、間質性肺炎等其他慢性肺部疾病者；(2)伴有殘疾、意識障礙或其他惡性腫瘤疾病者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)慢阻肺+NSCLC患者中非原位癌者、已接受相關治療者、失訪者、隨訪過程中接受其他癌癥相關治療者以及非癌性死亡者。

二、方法

1 非吸煙的判斷標準 終身吸煙量<100支則為非吸煙者。

2 觀察指標 (1)臨床資料，包括年齡、性別、Charlson合并癥指數、近1年慢阻肺加重次數，慢阻肺+NSCLC患者的病理學檢驗結果、病理分期以及化療情況。(2)肺功能檢測，采用Master-Screen Body體容積描記儀系統(德國耶格公司提供)進行檢測，檢測項目包括1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC比值、肺總量(total lung capacity，TLC)、功能殘氣量(functional residual capacity，FRC)，當FRC>預計值120%則定義為靜態肺過度通氣。(3)術后隨訪，通過定期門診隨訪和電話隨訪掌握患者的生存情況，以術后出院當日開始至死亡日或最后隨訪日為生存期。

三、統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行統計描述和分析。計量資料，以“均值±標準差”描述，兩組間均數比較采用t檢驗。計數資料以例數表示，組間比較采用卡方檢驗。采用二元Logisticl回歸進行多因素分析并建立模型，模型的擬合度情況采用Hosmer&Lemeshow檢驗。采用GraphPad Prism繪制不同變量影響下的生存曲線圖。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、非吸煙慢阻肺患者病發非小細胞肺癌的單因素分析

慢阻肺組和慢阻肺+NSCLC組患者在性別、年齡、Charlson合并癥指數、近1年慢阻肺加重情況、靜態肺過度通氣發生情況以及FEV1、FEV1/FVC、TLC、FRC等肺功能指數水平上差異具有統計學意義(P<0.05)見表1。

表1 非吸煙慢阻肺患者病發非小細胞肺癌的單因素分析

二、影響非吸煙慢阻肺患者病發非小細胞肺癌的二元Logistic回歸分析

將性別、年齡、Charlson合并癥指數、近1年慢阻肺加重情況、肺過度通氣發生情況以及FEV1、FEV1/FVC、TLC、FRC等肺功能指數納入二元Logistic回歸分析模型，結果顯示男性、高年齡、高Charlson合并癥指數、肺過度通氣、低FEV1、低FEV1/FVC指數、高FRC等均為影響非吸煙慢阻肺患者病發非小細胞肺癌發生的獨立危險因素(P<0.05)(見表2)。

表2 影響非吸煙慢阻肺患者病發非小細胞肺癌的二元Logistic回歸分析

三、慢阻肺+NSCLC患者生存影響因素分析

62例慢阻肺+NSCLC患者隨訪時間60～90個月，中位生存期為44個月。通過繪制肺過度通氣、性別、術后肺部并發癥、腺癌、病理分期以及化療對患者生存曲線圖，結果顯示術后發生肺部并發癥、腺癌、病理分期≥Ⅱ期以及術后化療是影響慢阻肺+NSCLC患者生存相關的重要因素(P=0.038/0.004/0.003/0.014)(見下圖)。

討 論

本次研究結果顯示，男性、高年齡、高Charlson合并癥指數、肺過度通氣、低FEV1、低FEV1/FVC指數、高FRC等均為影響非吸煙慢阻肺患者病發非小細胞肺癌(NSCLC)發生的獨立危險因素(P<0.05)。其中高年齡、男性以及低FEV1、低FEV1/FVC指數、高FRC等非功能指標對肺癌發生的影響與近年國內外的相關研究結果一致[7-9]。研究認為，自然衰老狀態下機體各項功能呈下降趨勢，FEV1/FVC指數的降低是肺功能下降的主要表現，這與年齡增長密切相關[10-11]。FRC水平的增高與肺功能水平呈相關性，反映出機體肺泡中氧氣和二氧化碳分壓失衡，也提示胸壁順應性和肺組織彈性之間相對平衡狀態異常[12]。根據慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)中對氣流受限嚴重程度的劃分，將FRC>預計值120%定義為靜態肺過度充氣，在既往的臨床研究中證實，靜態肺過度充氣是影響慢阻肺嚴重程度的重要指標，作為影響NSCLC的發生則少有研究涉及。通過Logistic回歸分析筆者發現，以靜態肺過度充氣作為自變量對是否發生NSCLC進行分析后，其結果顯示出高于其他自變量的風險值(OR=2.717)，由此提示相比年齡增長、FEV1水平下降、FEV1/FVC比值下降等更容易導致NSCLC的發生。而對于這一結果由于臨床研究較少，尚不能確定其在慢阻肺患者中NSCLC發生的預測價值，但筆者認為該指標與肺癌發生有理可據。靜態肺過度充氣下肺部順應性大大增加，彈性回縮力減少，患者可發生較為嚴重的呼氣性氣流受限，在此情況下氣道炎癥反應加劇，氣管壁損傷和修復反復出現，進而導致氣道重塑[13-14]。同時，大量的炎癥細胞聚集在氣管黏膜上皮和肺泡中，并釋放出大量損傷肺部組織的炎癥因子，導致內氧化應激反應的增加。相關研究表明，氣道氧化應激可直接影響細胞損傷的修復，若細胞損傷不能得到充分的修復，則可能誘發腫瘤細胞復制，進而導致癌癥的發生和發展[15-16]。另外，本研究結果中也反映出了男性相較女性更容易發生NSCLC，既往研究證實男性慢阻肺患者往往吸煙人數或程度明顯高于女性，因此肺癌患病風險更高[2]，而在非吸煙慢阻肺患者中其發生機制尚不明確，筆者推測可能與職業性質、就業環境等男性特有職業相關因素有關。其次Charlson合并癥指數增加也可增加慢阻肺患者NSCLC的發病風險，這與既往臨床研究結果較為一致[17-18]。

在進一步慢阻肺+NSCLC患者生存情況分析中，術后肺部并發癥的發生、腺癌、病理分期≥Ⅱ期以及術后化療均顯示與生存期密切相關，而靜態肺過度充氣雖然與慢阻肺患者NSCLC的發生具有相關性，但并未表現出對患者術后生存期的影響，從病理機制分析，氣流受限的嚴重程度對疾病的發展有直接的影響，且上述中也顯示，靜態肺過度充氣所導致的氧化應激反應也可導致癌癥的進一步發展。由此筆者推測，其原因可能與慢阻肺+NSCLC患者大多伴有靜態肺過度充氣，占比達91.94%，與無靜態肺過度充氣患者比例嚴重失調有關，因此需進一步對FRC≤預計值120%的NSCLC患者做對比分析，以明確該指標在預測術后生存中的價值。