胸膜孤立性纖維瘤診療的研究進展

劉萬立 洪瓊川

2.518116 廣東 深圳，深圳市龍崗中心醫院胸心外科

胸膜孤立性纖維瘤(Solitary fibrous tumors of the pleura, SFTP)是一種罕見的起源于胸膜間皮下多潛能干細胞的腫瘤。1767年Lieutaud首次描述了這種原發于胸膜的腫瘤。1870年Wagner首先提出這種腫瘤來源于胸膜淋巴管內皮的理論。關于這種腫瘤的發病機理和分類的科學爭論一直到1924年仍然存在。1931年Klemperer 和Rabin 提出將胸膜原發腫瘤分為兩種類別的理論，即局灶性和彌漫性病變。他們發現局灶性腫瘤起源于間皮的多潛能干細胞，彌漫性腫瘤起源于胸膜下細胞。兩種組織起源的理論開創了胸膜腫瘤起源的二元論。1960年，Foster和Ackerman的研究證實了這類腫瘤的組織學特點和大體結構變異較大[1]。目前被普遍接受的觀點是胸膜孤立性纖維瘤起源于間皮下組織的一種樹突狀間質細胞，最常見的免疫組化表現是CD34陽性，具有向肌纖維母細胞、周細胞、血管內皮細胞等多向分化的特點[2]。SFTP表現出廣泛的生物學行為，大部分的SFTP為良性、交界性,有10%～20%為惡性。2015年的WHO胸膜腫瘤分類將惡性胸膜孤立性纖維瘤(Malignant Solitary fibrous tumors of the pleura, MSFTP)單獨進行分類并描述其病理學特征[3]。隨著病例報道與相關研究的增多，人們對于SFTP的認識逐漸加深，本文就胸膜孤立性纖維瘤的臨床表現、診斷與治療、預后與隨訪等方面的研究進行綜述。

臨床特征

一、臨床表現

胸膜孤立性纖維瘤發病率大約1.4例/百萬人，惡性率大約在13%～37%。占所有胸膜腫瘤的5%，其中80%來源于臟層胸膜，20%位于壁層胸膜。發病年齡從5～87歲，多發于50～70歲，在既往的病例報告中大多數的患者沒有明顯的臨床癥狀。多數病例是在常規行胸部X線檢查、胸部CT檢查時發現胸腔占位。病例報道中的臨床癥狀包括有胸痛、呼吸困難、咳嗽、發熱、體重下降等[4]。此外還有腫瘤引起的副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndrome, PS)包括低血糖和肺性肥大性骨關節病[5]。Doege和Potter于1930年首次報告該病導致低血糖的發生，由胸膜孤立性纖維瘤導致的低血糖稱為Doege-Potter綜合征(Doege-Potter Syndrome, DPS)，發病率在3%～4%左右。目前研究認為DPS的發生主要與腫瘤產生的IGF-2(Insulin-like growth factor 2)有關[6]。此外也有胸膜孤立性纖維瘤分泌β-hCG的病例報道[7]。

二、影像學特征

胸部X線對胸膜孤立性纖維瘤的定性、定位診斷價值有限且無相關的文獻報道，并且對于行胸部X線檢查發現的胸腔占位，多需要胸部CT進一步檢查。目前臨床應用較多的是多層螺旋CT(Computed Tomographic)，PET/CT(Integrated positron-emission tomography (PET)/computed tomographic (CT)),磁共振(Magnetic Resonance Imaging, MRI)。胸膜孤立性纖維瘤CT的表現可以概況為[8-9]：(1)大小形態：瘤體大小不等、差異較大，直徑從1cm～33cm均有文獻報道。形態多規則，部分見分葉狀，平掃呈等或較高密度，密度均勻，部分可見鈣化、壞死及囊變。少數可表現為明顯帶蒂病灶。(2)位置:腫瘤起源于胸膜，多向胸腔生長。直徑較小的病灶與胸壁兩側呈銳角或者直角。直徑較大的病灶多呈兩側銳角或一側銳角、一側直角，又稱胸膜尾征。且有臨近組織受壓迫征像，如肺不張。(3)增強：腫瘤的強化與病灶大小、腫瘤細胞密集程度、成分以及血供有關。病灶較小多呈現均勻強化，病灶較大時多呈不均勻強化，可表現為具有特征性的結節斑片狀、條片狀不均勻顯著強化。稱之為“地圖樣”強化[9]。(4)鑒別診斷：SFTP需要與胸膜間皮瘤、肺部腫瘤、神經源性腫瘤相鑒別。有學者提出PET/CT作為功能性和形態學的影像學檢查手段，可能為SFTP的診斷，分期和預測預后提供更多的參考依據。有報道[10]描述18F-FDG PET/CT在鑒別良惡性SFTP中的應用。由于樣本量較小，僅提出CT聯合PET/CT可能對于懷疑惡性SFTP的病人個性化治療提供幫助。期待更多的研究去探索PET/CT在SFTP中的應用。由于MRI在胸部腫瘤中應用較少，關于SFTP的MRI表現報道也較少。具有特征性的是在T2WI上特征性的“假包膜征”[10]。雖然隨著病例報道的增多，影像學檢查對于SFTP的診斷率提高，但是同時也存在誤診、漏診等情況。SFTP的診斷的金標準仍是術后病理結果。

病理學特征

一、大體形態特征

根據手術后切除病灶分析，SFTP的腫瘤病灶多呈紡錘形，大小不一，直徑在1 cm～33 cm均有報道，直徑大于15 cm通常稱為巨大胸膜孤立性纖維瘤[11]，質地中等，血供豐富，部分腫瘤可見完整的包膜，部分帶蒂。切開腫瘤后可見灰色，白色或棕褐色切面，螺旋狀，質硬，較大的病灶可見水腫、出血、鈣化和壞死。部分腫瘤可見侵犯周圍組織，如肺、胸壁、肋間神經、肌肉等[3]。

二、鏡下特征

鏡下SFTP腫瘤細胞最主要的特征就是“無特征(patternless pattern)”[12]。富集細胞區細胞排列雜亂，無明顯規律，細胞形態多樣，細胞多呈細長梭形。細胞核呈強嗜堿性，大小和形狀變化較大，核多薄而細長，切面呈圓形或多邊形，有中等量的異染色質。核仁很少突出。可見核分裂像，細胞質包含微絲和中等數量的粗內質網池。存在一些線粒體，偶可見脂質滴和少量的糖原顆粒[9]。寡細胞區細胞間質以大量的膠原纖維填充，多表現為玻璃樣變性，表現為條索、黏液樣、瘢痕樣。有時由于病灶血管豐富，間質表現為雜亂的薄壁血管為主的血管外皮細胞瘤樣分布[3]。據此，England等[12]認為：除外SFTP典型光鏡下的特征外，提示惡性的組織學表現包括：(1)腫瘤細胞密集；(2)細胞多形性(pleomorphism);(3)核分裂像(mitotic figure)增多,大于4/10hpf；(4)腫瘤較大，具有壞死區和出血區。對于SFTPs的診斷，除了光鏡下的典型表現外，輔以免疫組織化學染色也是至關重要的。

三、組織免疫及遺傳學

SFTPs表達的免疫標志物主要包括：CD34(95%～100%)，STAT-6(95%～100%)，Bcl-2(94.3%～100%)，Beta-catenin(77%～100%) ，Vimentin(100%) ，CD99(88.6%)，P53(0～79.6%) ，Calretinin(0～13%) ，cytokeratin(0～3.5%)，Ki67(0～2%)[13-15]等。其中CD34、 Bcl-2是目前用于診斷SFTP的一線免疫組織化學標志物，CD34(+)及 Bcl-2(+)是診斷SFTP的強有力依據。需要關注的是對于一些惡性或者去分化的SFTP病例可表現CD34缺失[16]，而檢測到細胞角蛋白(cytokeratin，CK)的表達。這種異常的免疫特性(CD34-/CK+)與腫瘤的惡性、預后差等有關，同時也需要與胸膜肉瘤樣間皮瘤進行鑒別。隨著研究的進展，通過對腫瘤基因序列分析發現孤立性纖維性腫瘤的特點是12號染色體基因重排(q13q13)-派生出NAB2-STAT6融合。通過基因檢測NAB2-STAT6融合可以用來診斷SFTP。但是由于基因測序的成本較高、對技術設備要求高等原因并不能普及。近來研究人員通過免疫組織化學對STAT6檢測已被證明是孤獨性纖維瘤的一種高度敏感和特異的標記物并可代替基因測序分析的診斷價值[17-18]。STAT-6的表達率在95%～100%并且在CD34陰性的病例中仍可檢測出[15]。因此STAT-6的檢測對于一些不能明確診斷或者鑒別有困難的病例有較高的診斷價值。值得一提的是SFTP與血管外皮細胞瘤(hemangiopericytoma, HPC)是一種腫瘤的兩種病變還是兩種獨立的疾病在學術上存在爭議，在HPC中也同樣檢測到NAB2-STAT6融合[19]。免疫標志物在SFTP中的應用除了用于輔助診斷研究外，用于評估SFTP的預后是目前研究的熱點。研究發現高P53、Ki67的表達的病例多為惡性腫瘤且預后差。除此之外，對于目前在腫瘤治療中研究較多的受體酪氨酸蛋白激酶(Receptor tyrosine kinases, RTKs)，如血小板衍生生長因子(PDGFR)和MET在部分SFTP中也可檢測出來[14]。但是其在STFP中的診斷、治療價值需要進一步研究。

治 療

將病灶完整的手術切除是目前公認對于良性和惡性SFTP的首選治療方式。外科切除病灶的病人遠期生存率明顯高于未行外科治療的病人，手術要求完整切除病灶[20-21]。手術方式包括解剖切除、肺楔形切除、肺葉切除，手術入路包括傳統的開胸手術和胸腔鏡手術。外科治療應根據腫瘤特征(大小、位置、總體形態)選擇具體手術方式。胸腔鏡手術較傳統開胸手術相比，具有手術切口小、創傷小、術后恢復快等優點。Magdeleinat等[4]建議病灶直徑<5cm時選擇胸腔鏡手術。Lococo等[22]認為對于腫瘤體積大、無蒂、周圍組織侵犯、惡性病變的病例開胸手術仍然是標準的手術方式。最新觀點認為，擴大切除沒有必要，帶蒂的腫瘤可以選擇楔形切除術切除，而無蒂的腫瘤則需要解剖切除。無論采用哪種手術方式，建議1～2 cm的陰性切緣[23]。對于術后是否需要行輔助放化療，目前沒有共識。目前觀點認為良性的SFTP術后無需行輔助治療。而對于惡性的SFTP目前推薦行輔助化療，特別是不能完全切除病灶以及復發的病例[20]。Veronesi等[24]報道復發的病例使用的異環磷酰胺+多柔比星后，病灶縮小。Park等[25]報道部分轉移性或局部復發病例使用多柔比星，吉西他濱，紫杉醇可以有效控制和穩定病情。SFTP標準化的放化療方案以及適應癥需要進一步研究。此外也期待能發現特定的生物分子、蛋白等藥物治療靶點,為SFTP患者提供有用和新穎的治療方法。

預后與隨訪

SFTP總體5年生存率為良性89%～96%，惡性46%～68%[26-28]。England等[12]描述了SFTP的組織學特征并提出良性SFTP切除后復發率在1.4%。一般腫瘤的治療和預后都與腫瘤的分期密切相關，但是目前沒有針對SFTP統一的分期系統。多年來，研究者提出了各種分類和風險分層模型，以在初次診斷時確定復發風險最高的患者，De Perrot等[29]在結合組織學和形態學特征后提出0～Ⅳ分期系統，發現Ⅲ期：惡性無蒂最有可能復發(63%)，其次是Ⅱ期：惡性帶蒂的(14%)，Ⅰ期：良性無蒂(8%)，0期：良性帶蒂(2%)。Ⅳ定義為有多發遠處轉移。Bylicki等[30]證實了De Perrot分期系統的預后價值。得出0,Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ期復發率分別為3%，52%，71%和80%。為了更好評估術后復發風險，2013年Tapias等[31]結合了England標準和De Perrot分期提出Tapias評分系統(表1)。得分少于3分的患者在15年內無復發生存率100%，得3分及以上的患者在15年內復發率77%。后續驗證研究表明，該評分的敏感性為78%，特異性為74%[32]。隨著對SFTP認識的加深，發現免疫標志物與腫瘤的預后密切相關。如高P53表達，Ki-67表達的病例生物學行為多表現為惡性且預后較差[33]。而之前的分期和評分系統并未納入SFTP的免疫標志物。2017年Diebold等[34]提出Diebold評分系統，并納入了Ki-67進行評估。由于目前對SFTP的認識尚不足，影響其預后的因素還需進一步研究，如NAB2-STAT6基因不同融合類型與預后的關系。就目前所提出的評分、危險分層系統中沒有一個被普遍認可的系統。Bellini等[35]進行比較后提出使用Tapias評分系統評估術后復發風險是較為可靠的。由于SFTP在手術切除后容易復發，所以建議術后可通過目前的評分系統制定個體化的隨訪計劃。建議密切隨訪最長可達到10年。

表1 預測SFTP術后復發的Tapias評分系統[31]

總結和展望

SFTP是一種罕見的胸膜腫瘤，具有容易復發、轉移等特點。隨著病例報道的增加以及研究的深入，對其臨床表現、生物學行為已有了一定認識。但是目前仍然有很多問題待解決。

首先應提出更為規范的診斷標準，特別是對于惡性SFTP；其次應進一步明確NAB2-STAT6基因不同位點融合與腫瘤的生物學行為、預后之間的關系以指導臨床治療；最后在治療方面，應提出統一的，能指導臨床治療抉擇的標準分期系統，明確輔助放化療在SFTP中的適應癥以及標準放化療方案，同時尋找藥物治療靶點，為SFTP患者提供標準化、個體化的治療方案。