血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤致氣管狹窄1例并文獻復習

牟干 周蜜 官莉 郭靜明 高寶安

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma,AITL)是一種發病率較低的高度侵襲性淋巴瘤，亞洲和北美地區較少見，是西方和歐洲國家常見的T細胞淋巴瘤類型[1]。目前國內外以呼吸道癥狀為首發表現的AITL病例罕見，導致嚴重氣管狹窄引起氣道梗阻的病例尚未見報道。本文擬通過分享1例我院診治的AITL致氣管狹窄患者的病例資料，以期促進臨床上對AITL的認識。

病例資料

患者，女，56歲。因“咽干、聲嘶10天，呼吸困難3天”于2019年12月8日入住我院呼吸內科。患者就診前10天因受涼后出現咽干、聲嘶，咽喉部異物感，伴咳嗽，以干咳為主，四肢肌肉酸痛，自行泡服胖大海治療，癥狀稍緩解；就診前3天上述癥狀加重，伴呼吸困難，以吸氣困難為主，遂就診于當地診所，診斷為“急性支氣管炎”，給予阿莫西林口服后無效。遂至當地醫院行頸部+胸部CT檢查：氣管上端管壁增厚，甲狀腺低密度結節，頸部及右側腋窩淋巴結增大增多，慢性支氣管炎伴少許感染，支氣管擴張，食管裂孔疝。支氣管鏡提示：聲門稍充血水腫，聲門下可見大量痰痂及膿性分泌物，氣管上端黏膜肥厚腫脹，管腔明顯狹窄。給予抗感染(哌拉西林他唑巴坦)、抗炎(甲潑尼龍)、霧化及對癥治療后療效不佳，患者仍訴呼吸困難，遂轉入我院，門診以“氣管狹窄”收住院。既往有竇性心動過速、心肌缺血病史5年，目前未口服藥物治療；有鼻息肉手術史；有過敏性紫癜病史。

入院查體：T 36.7℃，P 112次/分，R 21次/分，BP 123/73 mmHg，神志清楚，全身皮膚黏膜無黃染，頸軟，雙側頸部、右側腋窩觸及多發腫大淋巴結，質軟，無壓痛，活動度尚可；呼吸規整，雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音及哮鳴音，無胸膜摩擦音；心率112次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，無心包摩擦音；腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部無包塊，肝脾肋下未及；神經系統檢查陰性。

輔助檢查：WBC 6.33×109/L, RBC 4.51×1012/L, PLT 211×109/L, ESR 20 mm/H。RF 862.1IU/mL，LDH 293IU/L，免疫球蛋白A 4.24 g/L，免疫球蛋白M 10.10 g/L，α1球蛋白 3.6%，α2球蛋白 11.8%，補體C3 3.11 g/L。肺癌六項：鱗狀細胞癌相關抗原 3.5 ng/mL，糖類抗原50 50.5 IU/mL，余正常。凝血四項、肝功一組、心肌酶二組、CRP、血脂一組(含血糖)、生化一組、NT-proBNP、PCT、甲狀腺功能三項、呼吸道七聯檢等正常。肺部CT:氣管上端管壁增厚，右肺中葉及左肺下葉支擴并感染，慢性支氣管炎，右鎖骨下、右側腋窩及縱隔淋巴結增多，部分增大。淺表淋巴結彩超：雙側頸部多發異常腫大淋巴結(較大一枚位于右側2.7×1.2 cm)，雙側腋窩(較大一枚位于右側2.7×1.5 cm)、腹股溝區淋巴結可見(部分結構不清)。雙下肢靜脈、肝膽脾胰、心臟彩超，未見明顯異常。予以抗感染(哌拉西林他唑巴坦)、平喘(多索茶堿)、化痰(鹽酸溴己新)等對癥治療。12月9日在全麻下行電子支氣管鏡檢查：氣管上段重度狹窄，氣管右主-中間支氣管黏膜隆起；并行支架置入術+冷凍治療術(見圖1)。送檢液基薄層細胞病理學檢查，考慮為意義不明確的淋巴組織增生性病變，非霍奇金淋巴瘤不能排除；送檢氣管小組織活檢，考慮非霍奇金B細胞淋巴瘤(見圖2)。12月11日下呼吸道細菌培養提示大腸埃希菌，真菌培養(呼吸道標本)提示酵母樣真菌生長，遂根據藥敏試驗將抗生素調整為頭孢哌酮舒巴坦，并加用氟康唑抗真菌治療。12月17日PET/CT檢查提示全身多發淋巴結腫大伴代謝增高。骨髓細胞學檢查：粒、紅、巨三系增生尚可。12月25日行(右側腋窩)淋巴結活檢，病理提示非霍奇金血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(見圖3)。免疫組化：CD3(+),CD21(+),CD20(+),Ki-67(-),CD10(-),BcL-2(+),Bcl-6(-),MUM1(+),c-myc(-),CD5(+),CD43(+),CD38(+),CD138(+),kappa(+),lambda(-),CyclinD1(-),CD23(FDC+),HGAL(-),SOX-11(-),CD4(+)>CD8(+),CXCL13(+),PD1(+)。分子病理結果:EBER-CISH(散在小細胞+)。至此，患者血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤診斷明確，于2020年01月02日行全麻下支架取出術+冷凍治療+肺泡灌洗術。于2020年01月04日開始行CHOP方案化療，后癥狀好轉出院。預后有待進一步隨訪觀察。

圖1 支氣管鏡檢查+支架置入術+冷凍治療術

圖2 氣管組織活檢

圖3 腋窩淋巴結活檢

討 論

AITL是非霍奇金淋巴瘤的一個特殊類型，臨床上較為少見，占非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma,NHL)的1%～2%，外周血T細胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL) 的15%～20%[1-2]。該病好發于60歲以上的老年人，無性別差異，目前無明確的危險因素或病因，其特點容易引起免疫缺陷，由于早期缺乏特征性的臨床表現，超過80%的患者在診斷時已發展至中晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，預后較差，遠期療效不理想。AITL在我國發病率正呈逐年上升趨勢[3]。

AITL臨床表現各異，通常是全身多器官受累，結外受累常見，包括肝臟、脾臟、皮膚、肺和骨髓等。除無痛性淋巴結腫大、發熱、皮疹、肝脾腫大外，還常伴有免疫功能紊亂，部分伴有盜汗、體重減輕等B癥狀[4]。AITL患者外周血白細胞增多伴淋巴細胞增多罕見，但流式細胞術可檢測到異常T淋巴細胞的存在[1]。本例患者雙側頸部、雙側腋窩、腹股溝區淋巴結增多、無痛性腫大，RF陽性，ESR增快，LDH升高，免疫球蛋白升高，結合腋窩淋巴結活檢及免疫組化結果，支持 AITL 診斷，與既往相關文獻報道一致[5-6]。本例患者以“聲嘶、呼吸困難”為首發癥狀，支氣管鏡下見氣管上段明顯狹窄，給予金屬支架(16～40 mm)置入后，呼吸困難癥狀明顯改善。對氣道梗阻患者，既往主要通過氣管插管、氣管切開等手段來通暢氣道，近十年來，呼吸介入技術飛速發展，可以通過各種氣道支架來緩解呼吸困難癥狀，為后續治療爭取時間，而且在病情緩解后，患者的氣道支架可以取出，對患者后期的生存無不良影響。

AITL 的典型組織病理學表現為淋巴結結構破壞，淋巴濾泡萎縮或消失，高內皮靜脈呈明顯的分支狀增生和濾泡樹突細胞呈“分支狀”或“風吹狀”增生，淋巴結內可見多形性的淋巴細胞，胞質透明，細胞核呈核圓形或卵圓形，可見核分裂像；可見嗜酸性粒細胞、小淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞和上皮樣細胞等多種背景細胞；部分病例可見霍奇金淋巴瘤R-S樣細胞[7]。免疫組化研究表明AITL的起源細胞是濾泡輔助T細胞(follicular helper T-cells，TFH)，基因表達譜研究也表明TFH與AITL細胞有遺傳相似性[8]。因此，AITL具有與正常TFH相似的免疫表型，腫瘤細胞含CD4+、CD8-、T細胞受體(TCR)α/β，常表達CXCL13，CD10，BCL6，PD-1，ICOS或CD200，其中CD10 和CXCL13是診斷AITL較特異性的標志[9-10]，聯合這些免疫標記物表達有助于明確診斷。本例患者病理組織學及免疫表型均符合上述特點，遺憾的是患者拒絕行TCRβ基因及IgH基因重排檢測。AITL中常見的突變或易位基因有RHOA、TET2、IDH2、DNMT3A等，最近，CTLA4-CD28基因融合在高達60%的AITL病例中被檢測到。據報道，伴CD28突變的AITL患者存活率通常低于非突變患者[1]。

盡管AITL具有獨特的病理和臨床特征，但治療方法與其他外周T細胞淋巴瘤類似，目前國際上尚無統一的治療方案[11]。傳統CHOP方案仍是AITL的一線治療，盡管該病對CHOP的反應率較高，但因為高復發率，僅給予CHOP方案治療患者的遠期療效通常很差。改善預后的嘗試方案包括在CHOP方案中聯合其他化療藥物，如依托泊苷，以及通過自體造血干細胞移植鞏固CHOP方案的誘導治療。對于有條件的患者，異基因造血干細胞移植也是一種治療方案。本例患者給予標準CHOP方案化療后臨床癥狀明顯好轉，但總體預后還有待繼續隨訪。目前很多新型抗血管生成藥物、免疫抑制劑、靶向藥物以及新技術正在研發中[12]，這些新的研究成果終將為AITL患者帶來新的治療模式，使臨床上能夠更好地診治這一惡性疾病。