載藥微球治療中期原發(fā)性肝癌25 例

王文輝，李寶華，李 雷，李雙喜，楊旭軍，許方裕

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率與死亡率均占全球50%以上［1］；由于肝癌發(fā)病較隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)70～80%的患者已處于中晚期，失去外科手術(shù)切除機(jī)會(huì)。 TACE 被國外內(nèi)推薦為治療中晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［2-3］，在肝癌治療中發(fā)揮了一定的作用。 但傳統(tǒng)TACE 以碘化油為栓塞材料，存在遠(yuǎn)期栓塞效果欠佳、碘油易脫失、全身不良反應(yīng)大等缺點(diǎn)；載藥微球（DEB）具有可到達(dá)腫瘤末梢血管栓塞，從而使腫瘤壞死徹底，同時(shí)可使化療藥物持續(xù)緩慢釋放等特點(diǎn)，近年來在中晚期肝癌的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用［4-5］。本研究所納入中期肝癌患者，均應(yīng)用國內(nèi)自主研發(fā)的CalliSpheres 載藥微球進(jìn)行栓塞治療，并探討分析其安全性及近期臨床療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

完整收集2017 年10 月至2019 年7 月本科室診治的中期原發(fā)性肝癌患者25 例，其中男21 例，女4 例；年齡39～85 歲，平均（60.6±11.1）歲。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考美國肝病研究協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)（AASLD）［6］，經(jīng)臨床病史、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理確診為原發(fā)性肝癌，依據(jù)BCLC 分期標(biāo)準(zhǔn)的B 期或我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中期患者；②根據(jù)患者意愿同意使用CalliSpheres 載藥微球治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前腹部增強(qiáng)CT 或者M(jìn)RI 顯示存在肝動(dòng)脈-門靜脈瘺者；②存在嚴(yán)重肝功能或腎功能異常，且無法糾正者；③凝血功能嚴(yán)重異常，且無法糾正。 患者的基線資料見表1。

表1 患者基線資料

1.2 治療方法

1.2.1 微球選擇及加載化療藥 本研究所有患者均采用國產(chǎn)CalliSpheres 載藥微球進(jìn)行栓塞，根據(jù)患者病灶大小及血供豐富程度，選擇載藥微球大小； 其中8 例使用300～500 μm 微球，17 例使用100～300 μm 微球；均加載表柔比星80 mg。

1.2.2 手術(shù)過程及術(shù)后處理 所有患者手術(shù)操作均在美國GE 數(shù)字減影血管造影機(jī)上進(jìn)行，術(shù)中常規(guī)使用5 F RH 導(dǎo)管（ARMOD）、2.6 F 微導(dǎo)管（ASAHI INTECC）；具體操作過程：①采用改良Seldinger 穿刺技術(shù)，成功穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入5 F 血管鞘，引入5 F RH 導(dǎo)管插管至腹腔干造影，了解腫瘤的供血?jiǎng)用}情況，同時(shí)判斷有誤肝動(dòng)脈-門靜脈瘺或肝動(dòng)脈-肝靜脈瘺；②隨后將2.6 F 微導(dǎo)管分別超選擇至所有參與腫瘤供血?jiǎng)用}；以1 mL/min 的速度注入已經(jīng)配置好的載藥微球，待對(duì)比劑流速緩慢時(shí)停止栓塞；③再次造影腫瘤染色全部消失，結(jié)束手術(shù)；④拔出5 F 導(dǎo)管及血管鞘，并對(duì)穿刺點(diǎn)壓迫止血加壓包扎并制動(dòng)6～8 h；⑤患者送至病房，對(duì)癥給予止吐、鎮(zhèn)痛、補(bǔ)充能量、保肝等治療；根據(jù)患者發(fā)熱程度及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或可預(yù)防性使用抗生素，根據(jù)患者疼痛程度嚴(yán)重者給予地佐辛（10 mg）靜脈持續(xù)泵入，輕者口服雙氯芬酸鈉緩釋膠囊；靜脈滴注抑酸藥。 圖1。

圖1 患者女，39 歲；診斷為原發(fā)性肝癌，術(shù)前、術(shù)后影像資料及DSA 手術(shù)過程

1.2.3 術(shù)后隨訪 ①對(duì)所有患者術(shù)后第1 個(gè)月進(jìn)行復(fù)查，行增強(qiáng)MRI 檢查；病灶為完全緩解者，可間隔3 個(gè)月進(jìn)行隨訪，對(duì)于病灶為部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）者，再行TACE 治療；病灶PD 者聯(lián)合口服索拉菲尼治療，每月進(jìn)行隨訪；②記錄術(shù)后第1天、第3 天、出院前以及每次隨訪時(shí)的肝功能、血常規(guī)、凝血及血清AFP；③記錄術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，包括惡心、嘔吐、發(fā)熱、疼痛等栓塞后綜合征，肝腎功能衰竭、膽汁漏并發(fā)感染、肝膿腫、骨髓抑制及心臟毒性等嚴(yán)重并發(fā)癥，以上采制定的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件。 計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，分類變量采用百分比表示，治療前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

25 例患者造影顯示無肝動(dòng)脈-門靜脈或肝動(dòng)脈-肝靜脈瘺，5 例患者肝外膈下動(dòng)脈參與腫瘤供血，均進(jìn)行了超選擇性栓塞，技術(shù)成功率為100%。25 例患者隨訪6～18 個(gè)月，最后1 例納入研究患者隨訪6個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為12 個(gè)月，術(shù)后平均住院時(shí)間為（7.0±1.6） d。

2.1 DEB-TACE 后療效

17 例AFP 陽性患者，DEB-TACE 治療后1 個(gè)月AFP 均不同程度的下降，尤以AFP＞400 ng/L 者下降明顯；6 例患者AFP 降至正常； 術(shù)前腫瘤直徑中位數(shù)為6.62 cm，術(shù)后腫瘤直徑中位數(shù)為4.0 cm，較術(shù)前均有不同程度縮小；根據(jù)改良實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST），25 例患者術(shù)后1 個(gè)月客觀緩解率（ORR）為92%，DCR 為100%；術(shù)后3 個(gè)月ORR 為76%，疾病控制率（DCR）為88%；6 個(gè)月ORR 為56%，DCR 為68%；9 個(gè)月ORR 為47.4%，DCR 為63.2%（見表2）

表2 術(shù)后根據(jù)mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)不同時(shí)間的隨訪結(jié)果例（%）

2.2 DEB-TACE 術(shù)前、術(shù)后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)比較

術(shù)后1、3 d 復(fù)查肝功能、血常規(guī)及出凝血指標(biāo)，肝功能變化主要表現(xiàn)為ALT、AST 及TBIL 升高，與術(shù)前有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ALB 較術(shù)前有所降低，與術(shù)前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查，可以看出各項(xiàng)指標(biāo)基本恢復(fù)至正常范圍，與術(shù)前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表3）。

表3 患者治療前后肝功能各指標(biāo)比較

2.3 DEB-TACE 術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥

TACE 術(shù)后主要出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹疼等栓塞后綜合征。 根據(jù)cTCAE 4.0 標(biāo)準(zhǔn)，其中有6 例患者出現(xiàn)嚴(yán)重腹痛（VAS 評(píng)分7 分），給予地佐辛注射液10 mg 靜脈持續(xù)泵入，持續(xù)48～72 h 后停藥；其他患者不同程度腹痛，口服雙氯芬酸鈉緩釋膠囊10 mg/12 h 緩解；3 例患者出現(xiàn)高熱，給予第3 代頭孢菌素抗感染，對(duì)癥降溫處理；8 例中度發(fā)熱，物理降溫后癥狀消失；5 例患者術(shù)后當(dāng)天出現(xiàn)惡心、嘔吐；1 例患者1 周后出現(xiàn)肝膿腫；未出現(xiàn)肝腎衰竭、膽汁漏并發(fā)感染、骨髓抑制及心臟毒性等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.4 生存期分析及腫瘤復(fù)發(fā)率比較

本研究患者隨訪6～18 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為12 個(gè)月，經(jīng)DEB-TACE 治療后，6 個(gè)月、1 年生存率為分別92.0%、76.0%，中位疾病無進(jìn)展生存期（mPFS）為9.0 個(gè)月；截止到研究終點(diǎn)，平均生存時(shí)間為16.0（14.3～17.8）個(gè)月。

表4 術(shù)后不同時(shí)間腫瘤復(fù)發(fā)率比較

3 討論

國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)TACE 已成為中晚期肝癌首選的治療方法［7-9］。 BCLC 臨床肝癌分期系統(tǒng)［2］推薦B 期患者，同時(shí)我國2019 版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》［3］，TACE 首選用于Ⅱb 及Ⅲa 期，以及不能手術(shù)的Ⅰb 期和Ⅱa 期；在改善患者生存期方面發(fā)揮了巨大作用，但由于傳統(tǒng)TACE 將碘化油和化療藥混合乳劑在腫瘤內(nèi)受到血液反復(fù)沖刷，體溫等因素致使不能在瘤體內(nèi)長時(shí)間滯留，化療藥物很快被釋放進(jìn)入體循環(huán)，引起心臟毒性、胃腸道反應(yīng)較重。 載藥微球作為一種新型栓塞材料［10-11］，其微球可以加載正電荷的化療藥物，經(jīng)導(dǎo)管送入腫瘤血管后，持續(xù)緩慢釋放藥物，僅有0.2%阿霉素進(jìn)入體循環(huán)，高濃度與腫瘤細(xì)胞長時(shí)間接觸，大大減少了進(jìn)入全身循環(huán)的化療藥物，同時(shí)也減少了與化療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)；CalliSphere 作為我國自主研發(fā)的新型載藥微球，其具有粒徑均一、可變彈性及壓縮性好、載藥速度快及載藥量高、與非離子型對(duì)比劑懸浮性好等優(yōu)點(diǎn)，自上市以來在國內(nèi)臨床中廣泛應(yīng)用。 近年來，不同研究中心對(duì)TACE 與DEB-TACE 術(shù)后療效及不良反應(yīng)研究結(jié)果各不相同。 陳元等［12］將92 例患者隨機(jī)分為TACE 組和DEB-TACE 組，研究結(jié)果顯示DEB-TACE 組患者術(shù)后總有效率為82.6%和術(shù)后2 年生存率為69.6%，均明顯高于TACE 組（60.9%和43.5%） ，并發(fā)癥發(fā)生率 （15.2%） 明顯低于TACE 組（37.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。Lee 等［13］前瞻性多中心研究顯示，DEB-TACE 術(shù)后1個(gè)月CR 為40%，ORR 為91.4%，6 個(gè)月總生存率為97.4%。歐盛秋等［14］meta 分析得出，DEB-TACE 與CTACE 治療肝癌患者的近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但能提高1 年生存期。 尹偉利等［15］meta 分析結(jié)果顯示，與C-TACE 組相比DEB-TACE 組CR 顯著增加（RR=1.42； 95% CI：1.18～1.72，P=0.0002），術(shù)后12 個(gè)月生存率顯著增加（RR=1.09；95%CI：1.01～1.17，P=0.03）。

本研究結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，行DEB-TACE 術(shù)后1 個(gè)月疾病緩解率92%，疾病控制率為100%；術(shù)后3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月疾病緩解率分別為76%、56%、47.4%，疾病控制率分別為88%、68%、63.2%，mPFS為9 個(gè)月；6 個(gè)月、1 年生存率分別為92%、76%；截止到研究終點(diǎn)，結(jié)果顯示平均生存為16.0（14.3～17.8）個(gè)月。其結(jié)果與國內(nèi)幾項(xiàng)使用CalliSphere 微球臨床研究顯示出相似結(jié)果［16-18］，取得較好的近期臨床療效；在本研究隨訪3 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)，其中分別13/25例（52%）、11/25 例（44%）患者病灶達(dá)到完全緩解，就分析其原因考慮，一方面這部分患者既往確診乙肝、丙肝已啟動(dòng)抗病毒治療，或者HBV-DNA 無復(fù)制持續(xù)抗病毒，對(duì)正常肝細(xì)胞未造成進(jìn)一步損傷，同時(shí)該人群肝功能只有栓塞術(shù)后短時(shí)間內(nèi)變化，之后均為Child A 級(jí)，肝纖維化程度分期在0～Ⅱ期；另一方面這部分患者病灶大小均在5 cm 之內(nèi)且數(shù)目不超過3 個(gè)，腫瘤負(fù)荷小，單次栓塞所選微球均能徹底栓塞，未補(bǔ)用其他栓塞材料；而在隨訪至9 個(gè)月時(shí)，患者完全緩解率下降，其中2 例患者分別出現(xiàn)了消化道出血、門靜脈血栓；1 例患者期間停服恩替卡韋，導(dǎo)致HBV-DNA 滴度升高，考慮可能因肝功能減退及肝硬化程度加重導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展［19］；該研究隨訪結(jié)束時(shí)，1 次局部復(fù)發(fā)患者為8 例均采用TACE 治療，2 次以上局部復(fù)發(fā)和新發(fā)病灶患者為15 例，均采用TACE 聯(lián)合索拉菲尼抗治療，主要因DEB-TACE 之后責(zé)任主血管已完全閉塞，毛細(xì)血管參與局部病灶供血，無法超選擇性栓塞，尤以肝門部病灶較困難；另外本研究發(fā)現(xiàn)行DEB-TACE 術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，新發(fā)病灶傾向于原發(fā)病灶外的余肝部位，鑒于此考慮腫瘤進(jìn)展，單純TACE 效果有限聯(lián)合索拉菲尼抗腫瘤治療； 隨著隨訪時(shí)間的延長，疾病緩解率及疾病控制率均出現(xiàn)同程度的下降，認(rèn)為主要原因可能與患者肝功能減退、 肝硬化程度加重、初治腫瘤負(fù)荷較大及乙肝、丙肝病毒未很好控制有關(guān)。

本研究的不足： ①本研究為回顧性研究且樣本量小，因此所得數(shù)據(jù)結(jié)果可能存在一定的誤差；②所納入患者腫瘤大小直徑相差較大，所選微球粒徑不一致，目前有研究顯示粒徑越小栓塞效果越好［20］；再者考慮到費(fèi)用問題，根據(jù)腫瘤大選擇大粒徑微球，可能其影響研究結(jié)果；③本研究部分患者，在DEB-TACE 治療后對(duì)殘存及新發(fā)病灶，選擇C-TACE 及索拉菲尼治療，也影響了研究結(jié)果。

總之，CalliSphere 載藥微球治療中期原發(fā)性肝癌單次治療效果明顯，可以提高患者近期臨床緩解率，延長患者無疾病進(jìn)展時(shí)間，使患者生存獲益，同時(shí)可以提高綜合治療效價(jià)比；不良反應(yīng)較輕，對(duì)肝功能影響小，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低，可以嘗試用于肝癌合并PVTT Ⅰa～Ⅲa 或者門靜脈海綿樣變，且肝功能Child A 級(jí)的晚期患者。