設計開發輸入與醫療器械注冊申報資料關系探討

孫克英 陳敏 曹越 國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心 （北京 100081）

內容提要： 醫療器械的設計開發是決定產品質量的重要過程，而設計開發輸入又是整個設計開發過程的關鍵環節，為后續的設計開發驗證和確認奠定了基礎，從而對注冊申報資料產生重要影響。文章對設計開發輸入的主要內容進行了分析，探討了設計開發輸入與注冊申報資料之間的關系，提出了對設計開發輸入過程的建議。希望為醫療器械質量管理及注冊申報人員提供參考。

《醫療器械監督管理條例》[1]第一條明確醫療器械監管主要的目的之一為保證醫療器械的安全有效，《醫療器械注冊與備案管理辦法》[2]第三條則說明醫療器械注冊是對提交注冊申請的醫療器械的安全性、有效性以及質量可控性等進行審查并決定是否同意申請的過程。設計開發是實現產品安全有效的重要環節之一，在醫療器械產品全生命周期過程中，設計開發為產品質量奠定了基礎，產品注冊申報資料是設計開發活動結果的一部分。而設計開發輸入基本可認為是設計開發過程中最重要的一個環節，是后續設計開發活動的依據，是識別需求、定義需求的過程，對注冊申報資料的符合性有重要的影響。本文結合質量管理體系要求和法規要求對設計開發輸入進行分析，并結合注冊申報資料要求對設計開發輸入給出建議。

1.設計開發輸入的主要內容

醫療器械的設計開發是影響產品質量的重要過程，各質量管理體系及法規規范性文件中均對設計開發提出了要求。《醫療器械生產質量管理規范》[3]第三十條規定，設計和開發輸入應當包括預期用途規定的功能、性能和安全要求、法規要求、風險管理控制措施和其他要求。第三十一條規定設計開發輸出應滿足輸入的要求。第三十四條規定設計開發驗證應確保設計開發輸出滿足輸入的要求。第三十五條規定設計開發確認應確保產品滿足規定的使用要求或者預期用途的要求。由此可見，在設計開發全過程中，設計開發輸入是整個設計開發過程的重要組成部分，為后續設計開發活動建立了框架，為設計開發輸出、驗證和確認提供了依據和判定準則。不同國家和/或地區的設計開發輸入要求雖然不完全相同，總體來看，均包括功能和性能要求、安全要求、法規與標準要求和其他要求。

1.1 功能和性能要求

產品功能、性能要求，取決于產品的結構組成、適用范圍、操作者或使用者、患者群體、使用過程、使用環境、一次性使用還是可重復使用等產品特征。這些特征共同決定了產品的功能和性能。產品功能要求的部分內容在設計開發策劃中也會涉及，不同在于，設計開發輸入中的功能要求更加明確具體。產品適用范圍的確定可參考適用的法規標準及規范性文件的要求、已上市同類產品的情況，并結合注冊人/備案人對產品的定位全面考慮。使用環境不同則相應的驗證項目也會不同，如環境試驗等，若產品預期用于家用，電磁兼容分組分類信息應選擇1組B類，同時應考慮預期上市的國家和/或地區是否有家用醫療器械的要求和人因工程/可用性要求。

產品性能要求，可包括物理性能、化學性能、生物相容性、生物安全性、消毒與滅菌特性、軟件與網絡安全要求、可用性要求、包裝及標簽、接口特點、運輸貯存、可靠性、使用期限等。可根據產品的實際情況選擇適用的項目。

關于可用性要求，目前注冊申報資料中尚未明確規定需遞交可用性文檔，但對于家用醫療器械，由于其使用環境及使用人員的復雜性，建議在設計開發輸入階段考慮可用性要求，可參考相關標準及指導原則的要求。

除上述要求外，部分醫療器械，如輻射防護器械、含藥醫療器械、植入類器械等有其專用要求，可參考相應的法規及指導原則。

由此可見，注冊申報資料中的大部分綜述資料內容如結構組成、適用范圍、使用環境、禁忌癥等可以在前述產品特征中找到相應的信息，而參考的同類產品和前代產品的信息可能出現的設計開發輸入過程中，也可能出現在設計開發策劃過程中。大部分研究資料要求則體現在產品性能要求中。

1.2 安全要求

安全有效是醫療器械最基本的要求，在醫療器械相關法規、標準、指導原則及規范性文件中基本都有安全要求。安全標準一般可分為通用安全標準和專用安全標準，如有源醫療器械最常適用的有電氣安全要求和電磁兼容要求。部分產品的產品標準中也會有相關安全要求。有源醫療器械可由網電源供電也可由內部電源供電，或兩種電源組合使用，在確定電氣安全和電磁兼容要求時，各種供電方式均應考慮。除產品自身的安全要求外，還應考慮與其他產品配合使用時的安全要求，配合使用的產品或附件通用還是專用，配合使用產品或附件的變更是否影響產品的安全有效性等。

設計開發輸入階段如遺漏安全要求，很可能會導致后續的設計驗證不能通過需要進行設計更改的情況。較常見的情況是設計開發輸入時未考慮電磁兼容標準要求，進行電磁兼容檢測不能符合標準要求而進行整改。

為避免遺漏安全要求，建議在設計開發輸入階段充分重視醫療器械風險管理標準中用于識別醫療器械與安全有關特征的問題，同時評估《醫療器械安全和性能的基本原則》[4]中的要求是否適用。

1.3 法規與標準要求

在制定產品的性能功能要求和安全要求時，除考慮用戶需求和組織自身需求外，最重要的是考慮法規和標準要求，做到產品全生命周期的合規性。本文中的法規是廣義的概念，即包含法規，又包含各類通知、公告、指導原則等。如產品預期在多個國家和/或地區上市，在設計開發之初，需確定產品預期上市的國家和/地區，識別該國家和/或地區適用的上市要求、質量體系要求等。確定好上市國家和/或地區后，首先需確定產品的管理類別和分類編碼/產品編碼，而這直接決定了產品的上市路徑及適用的法規。不同國家和/或地區的標準要求可能存在差異，有多個目標市場的產品需分析不同市場上市要求中的差異。對于進口產品，比較常見的問題是產品研發完成或在國外上市后才開始啟動在中國的注冊，由此導致部分中國的法規標準及指導原則等要求在設計開發過程中未考慮的情況。

1.4 其他要求

其他要求，如是否部分部件或過程外包，醫保政策的影響，財務要求，知識產權要求等，本文不做討論。

上述各要求不是完全絕對的，有時功能和性能要求中也會有安全要求。各要求也是相互聯系的，如材料的選擇可能會影響產品的功能，也可能會影響產品的使用期限、滅菌方式、生物相容性評價、電氣絕緣等。產品使用環境的不同可能影響環境試驗和電磁兼容試驗等。

2.設計開發輸入與注冊申報文件的關系

注冊申報資料是注冊申請人依據法規及規范性文件準備的用于證明產品安全有效性的資料集合，是設計開發過程形成的文件的一部分，設計開發輸入是整個設計開發過程的基礎，驗證和確認工作都是為了驗證是否符合輸入要求及用戶需求，所以注冊申報資料與設計開發輸入具有密切的聯系，設計開發輸入的質量直接決定注冊申報資料要求的質量。

2.1 產品技術要求

《醫療器械生產質量管理規范》第三十一條明確規定，設計開發輸出應滿足輸入要求，包括產品技術要求。《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》[5]中明確產品技術要求中包含的是成品的性能及安全指標。在設計開發輸入階段，考慮的性能及安全要求除成品的指標外，還包括原材料、各功能模塊或組成部件等的要求，所以產品技術要求中的性能安全要求是設計開發輸入要求的一部分，經過設計開發過程作為設計開發輸出的文件之一。產品技術要求作為注冊申報資料的重要文件之一，不應是準備注冊申報資料階段編制，而應是設計開發輸出的文件，從設計開發的全過程來看，在設計開發輸入階段，確定了產品的功能性能安全要求及法規標準要求后，產品技術要求的內容也基本確定。

2.2 臨床評價

確定了產品預期上市的國家和/或地區后，基于產品的結構組成及適用范圍可初步判斷產品的管理類別、適用的法規情況，進而判定是否需進行臨床評價，如需進行臨床評價，適合的路徑是什么。所以臨床評價路徑是基于產品技術特征、預期用途等設計輸入確定的，在設計開發輸入階段確定臨床評價路徑有助于在設計開發全過程依據路徑的要求收集整理所需的支持性資料。

2.3 風險管理文件

風險管理涵蓋產品全生命周期的各個階段，《醫療器械生產質量管理規范》第三十條明確規定，設計開發輸入應包括風險管理控制措施。在設計開發輸入階段應識別風險及可能采取的風險控制措施，產品可能存在的風險與產品特征、預期用途及使用環境等有關，同時考慮同類產品或前代產品的上市后信息，相關標準及指導原則中可能的風險的提示、不良事件、召回、警示信息等，另外任何的設計更改也可能引起風險。在設計開發輸入階段，應基于確定的設計開發輸入分析可能的危險源，對于需要進行風險控制措施的，將該措施納入設計開發輸入中，并在后續的設計開發活動中實施這些措施，進行驗證確認，形成注冊申報資料中的風險管理文檔。所以，風險管理文件是從設計開發策劃之初，伴隨整個設計開發過程，一步步逐漸形成的。風險管理控制措施是設計開發輸入中容易遺漏的內容，也是體系核查中容易發現不合格的地方。

2.4 研究資料

原國家食品藥品監督管理總局2014年43號公告[6]研究資料要求提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標的確定依據，產品性能指標的確定過程，其實是設計開發輸入中確定產品要求的過程的子集，如果產品的設計開發嚴格按照質量管理體系的要求進行，則可以在設計開發輸入文件中找到相應內容。研究資料中的生物相容性研究、生物安全性研究、消毒滅菌研究、有效期包裝研究等，均是在設計開發輸入中提出要求，經過設計開發后進行驗證和確認活動的輸出。

3.關于設計開發輸入的建議

3.1 產品要求的可追溯性

《醫療器械生產質量管理規范》中對醫療器械的采購、生產、檢驗、銷售、售后服務均有明確的可追溯性要求，關于設計開發的要求中雖然沒有明文規定，但也隱含了可追溯的要求。YY/T 0287-2017[7]設計開發策劃部分則規定應將“確保設計和開發輸出到設計和開發輸入的可追溯的方法”形成文件。常見的實現可追溯的方法為追溯性矩陣，將輸入、輸出、驗證、確認的每項編號，填入矩陣，實現設計開發全過程的追溯。在追溯性矩陣中，輸入和輸出不一定是一對一的關系，但每項輸入應有對應的輸出。追溯性矩陣像一張網，將設計開發過程中的各項活動都納入其中，有利于設計開發輸入要求的完整性，保證每項輸入要求均得到驗證和確認，是管理設計開發過程控制的一個重要工具。

3.2 明確設計開發輸入要求

設計開發輸入考慮不全面，會有遺漏部分法規要求的情況，為此，建議充分利用《醫療器械安全和性能的基本原則》，逐條核對原則中內容是否適用，如適用，需要考慮的法規標準是什么，需要制定什么樣的指標來滿足要求等。對照產品適用的法規標準，檢查是否有相關的風險遺漏。

3.3 充分利用設計開發評審

YY/T 0287-2017明確要求設計開發輸入應完整、明確，能被驗證或確認，并且不能自相矛盾。FDA QSR 820[8]也要求，設計開發程序應包括不完整、不清楚或相互矛盾的要求的處理方法。YY/T 0287-2017及《醫療器械生產質量管理規范》均要求設計開發策劃階段應明確設計開發各階段應進行的評審。對于設計開發輸入中可能存在的輸入不完整、不清晰、相互矛盾等問題，建議充分利用設計開發輸入評審的作用。通常一個階段的設計開發輸入完成后會進行評審，評審主要是評價設計開發的充分性和適宜性，應有不同部門不同知識背景的人員參與，評審發現的問題及提出的解決方案反饋至設計開發輸入中，在后續的設計開發過程中考慮和解決。在設計開發驗證、確認及風險管理過程中，也可能出現影響設計開發輸入的情況，如經過評審認為需修改或更新設計開發輸入，可將評審結果合并到設計開發輸入中。所以設計開發輸入要求的確定是一個不斷迭代、逐步優化的過程，極少會有一步到位的情況。充分利用設計開發輸入評審，將發現問題、解決問題的過程形成良性循環，對解決設計開發輸入的問題具有重要的作用。

3.4 持續跟蹤法規要求

設計開發輸入是一個動態變化的過程，作為輸入的一個重要組成部分，法規標準及規范性文件的要求也會更新，持續跟蹤法規要求分析法規變化對產品符合性的影響，對設計出符合要求的產品具有重要的作用。產品研制過程中有新的標準發布實施，則需評估是否需更新設計開發輸入。

4.小結

《醫療器械安全和性能的基本原則》總則中明確要求注冊人/備案人的設計和生產活動應在質量管理體系的控制下進行，良好的質量管理體系對保證注冊申報資料的質量具有重要的作用。注冊申報資料都是來自于設計開發過程中的文件，建議申請人嚴格按照質量管理體系的要求，設計開發輸入階段充分識別產品要求，嚴格按照確定的要求進行驗證、確認，注冊申報人員和研發技術人員緊密配合，以提高注冊申報資料的質量和效率。