成人起病的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作1例報道

張 艷 林慧婷 曾文雙

香港大學深圳醫院神經內科 (廣東 深圳 518000)

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes, MELAS)是一種線粒體結構和功能異常導致多系統受累的遺傳性疾病，通常以腦和肌肉系統受累為突出特點。該病具有母系遺傳的特點，發病年齡多在40歲之前，青年起病的患者可表現為反復卒中樣發作[1-2]。首次卒中樣發作的MELAS患者容易誤診為急性腦梗死等其他腦部疾病。為探討MELAS有別于其他腦部疾病的影像學特點，為早期診斷和治療提供可靠依據，現回顧性分析1例MELAS患者的診治經過，具體報告如下。

1 臨床資料

女性，37歲，以“頭痛8d，言語不利3d”于2019年3月就診我院。患者8d前無明顯誘因出現左側顳部、后枕部持續性疼痛，脹痛為主，VAS 8分，疼痛持續3d后自行緩解。3d前無明顯誘因突然出現言語不利，表現為找詞困難、不能完整表達，理解力保留，無發熱、畏寒等感染癥狀。上述癥狀持續不緩解，遂至我院住院。入院第2天患者開始出現理解力下降。既往有妊娠期高血壓、糖尿病病史，3次異常妊娠史(1次流產+1次死胎+1次足月兒出生后因“酸中毒”夭折)。家族中母親有血糖升高病史。入院查體：T 37.1℃，P 96次/min，R 18次/min，BP 142/89mmHg。身高148cm，體重35kg，BMI 16 kg/m2。神志清楚，混合性失語，高級神經活動檢查不能配合，四肢肌力V級，肌張力適中，無明顯肌肉萎縮，腱反射對稱引出，頸軟無抵抗，雙下肢病理征陰性。入院后完善腰椎穿刺，壓力130mmH20，腦脊液常規檢查：有核細胞1×106個/L(正常范圍0～6×106個/L)；腦脊液生化檢查：蛋白339mg/L(正常范圍150～450mg/L)，葡萄糖 6.43mmol/L(同期血糖14.21mmol/L)，氯化物 129.90mmol/L；血乳酸 4.2mmol/L(正常范圍0.5～2.2mmol/L)；糖化血紅蛋白 8.5%；血常規、肝腎功能、凝血功能、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C、抗核抗體均正常。頭顱MRI可見左側顳、頂葉斑片狀長T1、長T2信號病灶，T2-FLAIR、DWI信號增高，ADC信號減低不明顯，增強未見明顯強化；CTP可見部分病灶區域內CBF、CBV增高；MRS可見病灶處出現倒置乳酸峰(圖1-7)。結合患者臨床特點及輔助檢查結果，考慮MELAS可能性大，患者家屬不同意行肌肉活檢，送外周血線粒體基因篩查，同時啟動L-精氨酸靜脈輸注治療(負荷劑量0.5g/kg，維持劑量0.5g/kg，每天)，5d后治療調整為L-精氨酸口服治療[0.3g/(kg·d)]，同時予輔酶Q10、艾地苯醌、維生素B1、B2協同改善線粒體功能，患者癥狀好轉出院。外周血線粒體基因結果回復MT-TL1基因m.3243A＞G突變(圖8)，突變來源于母親，MELAS診斷確立。患者出院1個月后復診隨訪，頭痛、失語癥狀完全緩解(mRS 3分恢復至0分)，復查顱腦MRI提示左側顳頂葉病灶較前明顯縮小(圖9)。

2 討 論

MELAS最早是由Pavlakis等[3]于1984年首次發現及命名的一組母系遺傳性疾病。其主要臨床表現為反復出現的卒中樣發作、偏頭痛、癲癇、肌陣攣等，同時伴有身材矮小、智能減退、神經性耳聾、血糖異常或胰島素抵抗、血乳酸增高、心臟傳導阻滯等多系統受累表現[2]。該病為線粒體DNA(mtDNA)突變所致，目前已報道20余種mtDNA突變與其相關，其中MT-TL1 3243A＞G為最常見的突變位點[4]。目前研究發現，由于線粒體DNA突變所致線粒體酶復合體功能異常，導致腦小血管功能障礙、血腦屏障異常、代謝產物乳酸堆積所致毛細血管通透性增加、離子轉運功能障礙等因素引起神經細胞血管源性水腫改變，從而產生卒中樣發作的臨床表現[5]。

圖1 2019-3-7顱腦MRI彌散加權成像(diffusion-weighted MRI，DWI)。圖2 2019-3-7顱腦MRI表觀彌散系數成像(apparent diffusion coefficient，ADC)。圖3 2019-3-7顱腦MRI波普成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)。圖4 2019-3-7顱腦CT灌注腦血流流量(cerebral blood flow，CBF)。圖5 2019-3-7顱腦CT腦血容量(cerebral blood volume，CBV)；圖6 2019-3-7顱腦CT灌注平均通過時間(mean transit time，MTT)。圖7 2019-3-7顱腦CT灌注峰值時間(time to peak，TTP)。

圖8 外周血線粒體基因二代測序示MT-TL1基因m.3243A＞G突變。圖9 2019-4-28(Diffusion-weighted MRI，DWI)。

針對首次卒中樣起病的患者，是否存在家族史、合并多系統受累可作為指向MELAS診斷的重要特點。此外，影像學檢查也可作為協助診斷MELAS的有用工具。總結文獻病例及該例患者資料，發現MELAS患者的顱腦影像學具有以下特征[6-7]：(1)病灶處呈現T2-FLAIR、DWI高信號，與腦梗死信號相似，但受累部位在ADC上多表現為高信號，提示病灶處多為血管源性水腫，有助于區分急性腦梗死的細胞毒性水腫(受累部位ADC呈低信號)；(2)病灶多分布于顳、頂、枕葉皮層及皮層下白質，其范圍往往不符合解剖血管分布，而急性腦梗死則累及血管分布區內的灰質和白質；(3)在急性期到亞急性期的轉化過程中，病灶可出現明顯的波動、遷移甚至完全消失；(4)MRS可檢測到病灶區域甚至其他未受累區域乳酸水平的顯著升高，呈現出明顯的正向或倒置的乳酸峰。

越來越多關于MELAS的影像學研究發現，卒中樣發病的MELAS患者也可出現病灶內ADC信號減低，提示可以同時合并細胞毒性水腫。因此，當同時存在ADC高信號和低信號時，區別MELAS與急性腦梗死存在一定難度。在近年的研究及本例患者中，發現灌注顯像可協助區別MELAS和急性腦梗死，MELAS患者多出現病灶處高灌注，而急性腦梗死患者則表現為低灌注。可能是因為在MELAS卒中樣發作期，線粒體功能障礙引起局部乳酸堆積，進而導致毛細血管通透性增加及病變部位高灌注。對于慢性期患者，由于持續性ATP生成障礙，可導致持續性細胞損傷，最終導致神經元凋亡，引起病灶處慢性階段出現CBF、CBV減低[6-9]。此外，在以往的研究中，對MELAS患者行動態灌注顯像可發現，在患者出現臨床卒中樣發作前期，即可出現局部高灌注的潛在病灶，這是常規MRI檢查無法檢測到的病變，對于MELAS的早期診斷和治療具有重要預測價值[10]。

3 結 論

對于首次卒中樣發作的MELAS患者，臨床特點結合顱腦影像學檢查有助于區別MELAS和急性腦梗死，進而更好地引導肌肉病理、基因檢查及急性期靜脈L-精氨酸治療，為患者爭取更好的臨床預后創造條件。