基于最小生成樹的自閉癥輔助診斷研究

趙曉琦 趙麗萍 祝承 譚穎

摘? 要：目前在針對自閉癥的分類研究中，構(gòu)建閾值連接網(wǎng)絡(luò)時(shí)，大多因不合理的閾值設(shè)置而影響最終分類結(jié)果。為了避免傳統(tǒng)方法閾值選擇的問題，文章對自閉癥患者的最小生成樹腦功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了研究，報(bào)告了正常被試與自閉癥患者腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的差異，并設(shè)計(jì)了基于支持向量機(jī)的分類模型，實(shí)現(xiàn)對自閉癥的分類工作。文中獲得的分類準(zhǔn)確率達(dá)到81.76%，相比于傳統(tǒng)方法具有更高的敏感度和特異性。

關(guān)鍵詞：最小生成樹;自閉癥;支持向量機(jī);輔助診斷

中圖分類號：TM18? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：2096-4706（2021）19-0082-03

Research on Auxiliary Diagnosis of Autism Based on Minimum Spanning Tree

ZHAO Xiaoqi， ZHAO Liping， ZHU Cheng， TAN Ying

（School of Computer Science and Engineering， Southwest Minzu University， Chengdu 610041， China）

Abstract： In current classification studies for autism， the final classification results are mostly affected by unreasonable threshold settings when constructing threshold connectivity networks. In order to avoid the problem of threshold selection by traditional methods， the minimum spanning tree brain function network of autistic patients is studied in this paper， and the differences between the brain function connectivity network of normal subjects and autistic patients are reported， and a support vector machine-based classification model is designed to realize the classification work for autism. The classification accuracy obtained in this paper reaches 81.76%， which has higher sensitivity and specificity compared to traditional methods.

Keywords： minimum spanning tree; autism; support vector machine; auxiliary diagnosis

0? 引? 言

自閉癥（ASD）是一種神經(jīng)精神疾病，在遺傳上高度異質(zhì)的發(fā)育障礙[1]。目前，世界范圍內(nèi)ASD病例的數(shù)據(jù)正在逐步增加，由于其影響的人數(shù)眾多，已成為現(xiàn)時(shí)代重要的醫(yī)學(xué)難題之一。ASD的癥狀通常在患病前兩年出現(xiàn)，并且長期持續(xù)、伴隨病人一生，但是及時(shí)的治療可以改善癥狀。因此，對ASD的早期準(zhǔn)確診斷對于制定專門的干預(yù)措施至關(guān)重要。然而，ASD的病因復(fù)雜、癥狀高度異質(zhì)，為其診斷帶來極大的挑戰(zhàn)性。Muetzel等人[2]研究發(fā)現(xiàn)，大腦的功能網(wǎng)絡(luò)是高度可重現(xiàn)的，所以功能磁共振成像（fMRI）成為檢查ASD中腦動力學(xué)的常用影像學(xué)方法之一。Aarthi[3]通過對大腦網(wǎng)絡(luò)的分析和研究，發(fā)現(xiàn)兒童自閉癥患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出異常的局部特征。Nielsen等人[4]基于自閉癥成像數(shù)據(jù)中心的fMRI數(shù)據(jù)，使用皮爾遜相關(guān)性提取了7 266個(gè)感興趣區(qū)域（ROI）的成對功能連通性，利用線性模型分類器使自閉癥患者與健康對照分類的精確度達(dá)到60%。

盡管上述研究在功能上對自閉癥患者有了深入的了解，發(fā)現(xiàn)自閉癥患者的大腦連接強(qiáng)度的變化與其行為特征有關(guān)。然而，大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整個(gè)拓?fù)湫畔⑹欠袷艿疆惓９δ苓B接的影響，以及如何受到影響目前尚不清楚。由于MST方法可以捕獲大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中的隱藏信息，且不會丟失過多的功能信息，所以本文利用MST方法來建立功能連接網(wǎng)絡(luò)。為數(shù)據(jù)集中的每個(gè)被試建立獨(dú)立的MST腦功能網(wǎng)絡(luò)，并計(jì)算度、介數(shù)、離心率等指標(biāo)，通過顯著性差異檢驗(yàn)提取具有顯著差異的區(qū)域作為腦區(qū)特征。構(gòu)建SVM分類器對自閉癥患者和健康被試進(jìn)行分類，輔助ASD的臨床診斷。

1? ?數(shù)據(jù)收集及預(yù)處理

1.1? 研究對象

本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均來自紐約大學(xué)朗根醫(yī)療中心的公開數(shù)據(jù)集（NYU）。該數(shù)據(jù)集中共包含年齡在6歲至40歲之間的169名被試，其中74例為自閉癥患者，95例為健康對照，所有被試均為右利手，并且所有患者均由專業(yè)醫(yī)師利用自閉癥診斷觀察量表和自閉癥診斷訪談診斷為自閉癥患者。

1.2? 數(shù)據(jù)預(yù)處理

本實(shí)驗(yàn)中所使用的數(shù)據(jù)集均利用西門子3T超導(dǎo)核磁共振掃描儀進(jìn)行采集。在掃描開始之前，研究人員向參與者展示了MRI圖像，并介紹了MRI掃描步驟和經(jīng)驗(yàn)。對于兒童，在掃描之前至少完成一次模擬，保證正式掃描的正確性。服用藥物的患者被要求掃描之前至少停藥24小時(shí)，并在掃描期間，要求所有參與者閉眼保持放松，不能睡著，且用掃描儀監(jiān)控被試的眼睛狀態(tài)。

在數(shù)據(jù)預(yù)處理過程中，使用DPARSF軟件對被試的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，具體步驟如下：針對每個(gè)被試，去除其功能磁共振圖像序列前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù);對剩余的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行時(shí)間層校正和頭動校正;由于不同被試的大腦大小、形狀等均不同，將被試的T1加權(quán)圖像分割，用來對功能像數(shù)據(jù)配準(zhǔn)，并將其歸一化到MNI標(biāo)準(zhǔn)空間中;將空間重采樣，并進(jìn)行平滑處理;最后利用低頻濾波（0.01～0.10 Hz）去除高頻的生物噪聲。在校正過程中有3例ASD患者和7例健康被試因水平頭動大于3 mm而被舍棄，不包含在最終的169名被試中。

2? 實(shí)驗(yàn)方法

2.1? 最小生成樹網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

本實(shí)驗(yàn)利用AAL模板將大腦分為116個(gè)腦區(qū)，其中感興趣區(qū)域?yàn)?0個(gè)，左右半腦各45個(gè)。通過上述預(yù)處理會得到一個(gè)M×N的矩陣（M為時(shí)間點(diǎn)數(shù)，N為腦區(qū)數(shù)），本實(shí)驗(yàn)中M=238，N=90。

將每個(gè)感興趣區(qū)域作為網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)獨(dú)立節(jié)點(diǎn)，兩節(jié)點(diǎn)之間的連接強(qiáng)度作為網(wǎng)絡(luò)中的邊。節(jié)點(diǎn)的值由平均時(shí)間序列表示，通過計(jì)算每個(gè)ROI中所有體素在不同時(shí)間點(diǎn)上的血氧水平依賴的算術(shù)平均值得到。通過每對ROI之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，用以表示網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的權(quán)重邊。為了提取更加有意義的網(wǎng)絡(luò)，本實(shí)驗(yàn)從獲得的連接網(wǎng)絡(luò)中刪除了所有負(fù)相關(guān)的連接，將所有自相關(guān)和負(fù)相關(guān)值設(shè)置為0。

本實(shí)驗(yàn)中使用經(jīng)典的Kruskal算法來構(gòu)建最小生成樹網(wǎng)絡(luò)，此方法已經(jīng)在許多研究中已經(jīng)證實(shí)了其有效性。MST是一個(gè)加權(quán)圖，它將所有節(jié)點(diǎn)連接在一起，沒有任何循環(huán)，并且具有最小的權(quán)重。由于我們只對大腦網(wǎng)絡(luò)中最牢固的連接感興趣，因此本實(shí)驗(yàn)使用Kruskal算法構(gòu)建了一個(gè)加權(quán)圖，該圖將所有節(jié)點(diǎn)連接在一起，并且無循環(huán)，并保證最大權(quán)重。首先對皮爾遜相關(guān)系數(shù)矩陣中所有的連接權(quán)重降序排列，然后以最大的連接權(quán)重構(gòu)建最小生成樹，之后繼續(xù)向所構(gòu)建的生成樹中添加權(quán)重最大的連接，直到所有節(jié)點(diǎn)均連接到非循環(huán)的子網(wǎng)絡(luò)中。在此過程中，如果添加的連接形成循環(huán)，則忽略此連接。此時(shí)最小生成樹網(wǎng)絡(luò)建立完成，包含90個(gè)節(jié)點(diǎn)，89條邊。

2.2? 特征定義

構(gòu)建了最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)之后，本研究將節(jié)點(diǎn)的度、離心率和介數(shù)中心度定義為特征，并計(jì)算出每個(gè)被試所有節(jié)點(diǎn)的3個(gè)指標(biāo)。

離心率被定義為：一個(gè)節(jié)點(diǎn)到其他節(jié)點(diǎn)最短路徑的最大值。其計(jì)算公式為：

Ecc（v）=max{d（u，v）}? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? （1）

其中u、v表示節(jié)點(diǎn)，d（u，v）表示節(jié)點(diǎn)u到節(jié)點(diǎn)v的最短路徑。

在MST中，某節(jié)點(diǎn)連接的邊的條數(shù)用度來表示。計(jì)算公式為：

（2）

其中aij代表MST中節(jié)點(diǎn)i和j間的連接。

介數(shù)中心度用來描述節(jié)點(diǎn)的中心性，是指通過該節(jié)點(diǎn)的最短路徑的比例。更高的介數(shù)中心度表明在信息傳遞時(shí)該節(jié)點(diǎn)具有重要地位。定義為：

（3）

其中表示phj節(jié)點(diǎn)h到節(jié)點(diǎn)j的最短路徑的數(shù)量;pihj表示節(jié)點(diǎn)h到節(jié)點(diǎn)j的最短路徑經(jīng)過節(jié)點(diǎn)i的數(shù)量。

2.3? 腦區(qū)特征選擇

針對每例被試，本實(shí)驗(yàn)計(jì)算了MST功能網(wǎng)絡(luò)中每個(gè)節(jié)點(diǎn)的度、介數(shù)中心度和離心率。為了選取最具有區(qū)分性的大腦區(qū)域，使用雙樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)對得到的指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，選擇P<0.05的腦區(qū)作為判別性大腦區(qū)域，及腦區(qū)特征。

計(jì)算結(jié)果顯示，不同腦區(qū)在度、介數(shù)中心度和離心率三個(gè)指標(biāo)中都表現(xiàn)出顯著性差異，這符合前人的研究結(jié)果，并再次證明可以將此三個(gè)屬性作為選取特征的標(biāo)準(zhǔn)。我們選取在兩組被試中組件差異顯著的大腦區(qū)域作為腦區(qū)特征，共有6個(gè)腦區(qū)。與健康對照組相比，自閉癥患者的左側(cè)背外側(cè)額上回、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)顳上回、左側(cè)顳中回區(qū)域在度的屬性上有顯著性差異;左側(cè)顳下回在離心率上有顯著性差異;左側(cè)背外側(cè)額上回、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)豆?fàn)钌n白球、左側(cè)顳上回、左側(cè)顳中回和左側(cè)顳下回區(qū)域在介數(shù)中心度上有顯著性差異，具體結(jié)果如表1所示。本文認(rèn)為，背外側(cè)額上回、豆?fàn)钌n白球、顳上回、顳中回和顳下回等區(qū)域的異常可能與自閉癥病發(fā)有較為緊密的關(guān)系。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為是自閉癥的主要病理環(huán)路[5]，而后扣帶回、額上回等區(qū)域正是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵區(qū)域。在醫(yī)學(xué)研究中，背外側(cè)額上回的損壞會造成人神經(jīng)、情感、行為和智能的障礙，而后扣帶回與情緒行為活動息息相關(guān)，顳中回、顳下回的異常是導(dǎo)致人格改變的原因之一，并伴隨記憶障礙、聽覺障礙等癥狀[6]。本研究利用MST來分析腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)渥兓M間差異顯著的區(qū)域符合默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中的病理變化，與前人研究結(jié)果一致。

3? 結(jié)果分析

本文構(gòu)建SVM分類器，并以最常見的正確率、敏感度和特異度作為評判標(biāo)準(zhǔn)，具體結(jié)果如表2所示。

傳統(tǒng)的方法，在提取特征時(shí)往往忽略了腦網(wǎng)絡(luò)中的拓?fù)湫畔ⅲ哂幸欢ǖ木窒扌浴＝陙恚行W(xué)者利用設(shè)置不同的閾值方法來提取全腦的拓?fù)涮卣鳎谴朔椒ㄊ艿介撝档挠绊懀瑫鼓X網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)一定的偏差，為了避免這一偏差，我們利用MST方法來構(gòu)建無偏差的腦功能網(wǎng)絡(luò)，該方法利用較低的成本保留了腦網(wǎng)絡(luò)中的主要部分。

4? 結(jié)? 論

在對ASD的分類中，我們的方法實(shí)現(xiàn)了81.76%的準(zhǔn)確度、84.58%的敏感度和75.33%的特異性，整體結(jié)果令人滿意，而且還潛在地檢測了對ASD病理敏感的感興趣區(qū)域。本文提供了一種足夠靈敏的方法，可以捕捉到自閉癥患者腦網(wǎng)絡(luò)中的細(xì)微變化，為準(zhǔn)確診斷和預(yù)測ASD提供了有效幫助。但是在本研究中還是具有一定的局限性，首先由于實(shí)驗(yàn)中所使用的數(shù)據(jù)較少，使得分類結(jié)果缺乏通用性，之后可以將此方法應(yīng)用到較大的ASD數(shù)據(jù)集上驗(yàn)證模型的通用性。其次，先前研究表明，使用不同的大腦模板定義網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，會使所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)出不同的屬性，后續(xù)工作可以考慮多種模板對模型分類性能的影響。

參考文獻(xiàn)：

[1] LORD C，RISI S，LAMBRECHT L. The Autism Diagnostic Observation Schedule—Generic：A Standard Measure of Social and Communication Deficits Associated with the Spectrum of Autism [J].Journal of Autism and Developmental Disorders，2000（30）：205-223.

[2] RYAN L，BLANKEN L M E，THIJSSEN S，et al. Resting-State Networks in 6-to-10 Year Old Children [J].Human Brain Mapping，2016，37（12）：4286-4300.

[3] PADMANABHAN A，LYNN A，F(xiàn)ORAN W，et al. Age related changes in striatal resting state functional connectivity in autism [J/OL].Frontiers in Human Neuroscience，2013：[2021-08-26].https：//doi.org/10.3389/fnhum.2013.00814.

[4] NIELSEN J A，ZIELINSKI B A，F(xiàn)LECTCHER P T，et al. Multisite functional connectivity MRI classification of autism：ABIDE results [J/OL].Frontiers in Human Neuroscience，2013，7（1）：599.[2021-08-26].https：//doi.org/10.3389/fnhum.2013.00599.

[5] WIGGINS J L，PELTIER S J，ASHINOFF S，et al. Using a self-organizing map algorithm to detect age-related changes in functional connectivity during rest in autism spectrum disorders [J].Brain Research，2011，1380：187-197.

[6] ROZZINI L，COSTARDI D，CHILOVI B V，et al. Efficacy of cognitive rehabilitation in patients with mild cognitive impairment treated with cholinesterase inhibitors [J].International Journal of Geriatric Psychiatry，2007，22（4）：356-360.

作者簡介：趙曉琦（1997.04—），女，錫伯族，遼寧鐵嶺人，碩士研究生在讀，研究方向：智能信息處理。