黃霉素的性能及在飼料中添加黃霉素的潛在危害

周迎春，華向美，劉少博

（1.河南進口肉類指定口岸漯河查驗區服務中心，河南 漯河462300；2.中華人民共和國漯河海關，河南 漯河462300；3.大咖國際食品有限公司，河南 焦作454850）

黃霉素（Flavomycin）又稱默諾霉素（Moenomy?cin、Moenomycine）、斑 伯 霉 素（Bambermycin、Bambermycine）、黃磷脂素（Flavophospholipol）或黃磷脂醇素[1]、富樂霉素（Furomycin）、富拉磷[2]、黃磷脂素（Flavopholopo1）[3]。2013年農業行業標準制定與修訂（農產品質量安全）項目申報目錄（飼料部分）明確列出“制定《飼料中黃霉素的測定》標準”。2016年8月國家衛生計生委等十四部委聯合發布《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》，黃霉素作為一種抗菌藥物，也將不可例外地受到風險評估[4]。目前檢驗檢疫部門已將黃霉素列為飼料和動物源性食品殘留監控計劃[5]。

針對目前研究多集中于對黃霉素中黃霉素A的鑒定、檢測，且方法檢出限偏高，急需建立與國際接軌的先進的飼料中黃霉素檢測技術這一情況，本文詳細總結了黃霉素的主要成分、理化性質和功能特性，分析了黃霉素殘留的潛在危害，提高公眾對黃霉素的認知，方便后期深入研究飼料中黃霉素殘留量的測定，以期為國家制定飼料中黃霉素相關監控計劃提供依據。

1 黃霉素的理化性質及主要成分

1.1 黃霉素的理化性質

黃霉素是由灰綠鏈霉菌（斑伯鏈霉菌，Strepto?myces bambergiensis）厭氧發酵產生的一種多組分磷酸糖脂類抗生素[6]，CAS號（Chemical Abstracts Ser?vice Registry Number）為11015-37-5，分 子 式 為C69H107N4O35P，相對分子質量為1 583.582[7]，純品為白色無味無定形非結晶性粉末，飼料添加劑為褐色或暗褐色無定形粉末，有特殊的真菌氣味[8]。

黃霉素呈弱酸性，屬于強極性化合物，易溶于水、甲醇、二甲基甲酰胺等小分子物質，在乙醇、丙醇中幾乎不溶[9]，微溶于乙醚、乙酸乙酯，不溶于苯類、三氯甲烷等其他有機溶劑[10]；無明確熔點，200℃開始分解[11]；在中性水和甲醇溶液中穩定，但在強酸和強堿條件下易失效[12]；紫外吸收峰（中性水溶液）為258 nm[13]。

1.2 黃霉素主要成分及其分子結構

目前，實際應用中的黃霉素預混劑是由斑伯鏈霉菌發酵后直接制成的，而不是先生產原料再配制成黃霉素預混劑，生產企業一般先生產含黃霉素20～250μg·mg-1（相當于含量2%～25%）的粗品，然后再添加輔料配成含量為4%、8%、12%的獸用預混劑使用。由于粗品中含有微生物長期培養發酵產生的大量代謝副產物，雜質成分復雜，穩定性差，生產人員在生產過程中接觸黃霉素粗品易產生咳嗽、高燒、腹瀉等不良過敏反應，但機理不明。現有研究表明黃霉素有5種活性成分，分別是黃霉素A[14]、黃霉素A12[15]、黃霉素C1[16]、黃霉素C3[17]、黃霉素C4，皆具有類似的化學特性和抗菌活性，黃霉素的5種組分分子結構式見圖1[18]，其分子式、CAS號及分子量見表1。黃霉素中最主要的活性組分為黃霉素A[19]，占活性組分總和的50%以上，一般在60%～80%[20]。我國規定黃霉素A的相對量應大于50%[21]。

圖1 黃霉素5種組分（A、A12、C1、C3、C4）的分子結構式

表1 黃霉素5種組分（A、A12、C1、C3、C4）的基本信息

相關文獻表明：黃霉素5種主要成分的分子結構相似[22]，且還可能存在如磷脂霉素（Pholipomy?cin）、諾霉素A（Nosokomycin A）、諾霉素B（Noso?komycin B）、諾霉素C（Nosokomycin C）、諾霉素D（Nosokomycin D）等具有相似結構的雜質[23]。

2 黃霉素的功能特性

黃霉素最先是由德國赫斯特（Hoechst）公司在1965年注冊的第一個專門用于動物的抗生素類促生長劑，自20世紀70年代起，黃霉素產品在畜禽上進行了試用性研究[1]。作為國外上市最早的一種抗生素飼料添加劑，黃霉素曾是國外唯一允許在養殖業生產中使用的含磷糖脂類抗生素。它用量少卻對牛、豬、雞等動物促生長效果突出[24]，提高飼料利用效率[1]；可用于預防球蟲病[25]；黃霉素主要抑制革蘭氏陽性菌[26]，如金黃色葡萄球菌、鏈球菌[27]和雙球菌等，部分革蘭氏陰性菌如巴氏桿菌、布魯氏桿菌等也對黃霉素敏感[28]；與其他藥物添加劑如維生素、氨基酸、微量元素等無配伍禁忌[29]。這些顯著優勢使黃霉素廣泛用于畜禽養殖、水產養殖。

3 黃霉素的使用情況及潛在風險

1991年，赫斯特公司在我國注冊進口黃霉素預混劑，其質量標準被收載于中華人民共和國農業農村部（原農業部）《進口獸藥質量標準》[30]。1993年，我國農業農村部（原農業部）以“93外獸藥準字05號”文批準進口荷蘭英特威（Intervet）公司的黃霉素40和黃霉素80（商品分別含黃霉素40 g·kg-1和80 g·kg-1）[1]，其在中國的商品名為“富樂旺”。我國1997年發布的《允許作飼料藥物添加劑的獸藥品種及使用規定》中黃霉素被定為無停藥期且產奶期可使用的兩種抗菌藥之一[9]。2002年農業農村部（原農業部）正式批準黃霉素預混劑為新獸藥，并在同年引進外國先進的黃霉素生產工藝技術進行大規模生產[31]。現階段，黃霉素以及所有與其有關的產品僅用于動物飼料[32]，且已被廣泛使用在我國畜禽水產養殖中來提高動物的生長繁殖性能，目前我國是世界上黃霉素產量和出口量最大的國家。國內已有數家大型抗生素發酵企業生產黃霉素產，并且浙江海正藥業股份有限公司等幾家大型制藥企業，已經成功研制開發出了4%黃霉素和8%黃霉素的預混劑[9]。

在美國，黃霉素被批準用于牛、豬和家禽，但使用水平應在0.5～20 mg·kg-1，可以單獨使用，也可以與莫能菌素、拉沙里菌素或鹽霉素等離子載體抗生素聯合使用，以提高增重率和飼料效率[33]。

由于黃霉素通過抑制轉糖酶活性，干擾細胞壁構成物質肽聚糖的生物合成，導致細胞裂解、死亡，達到很強的殺菌效果[2]，歐盟曾授權在藥理學劑量為1～25 mg·kg-1范圍內允許將黃霉素添加使用于飼料中，但當發現黃霉素還具有顯著的促生長作用時，本著預防原則，2005年歐盟農業部長會議決定[34]，自2006年1月1日起，禁止在飼料中添加黃霉素[35]，自2009年9月30日起黃霉素僅允許用于兔子飼養過程中[1]。另有學者研究表明，黃霉素可引起瘤胃細菌的適應性反應，從而顯著改變其抗生素敏感性[36]。黃霉素本身無抗原性，與其他常用的抗生素之間有無交叉抗原性有待深入研究。

作為非代謝類藥物，黃霉素經口服后幾乎不被吸收，這就使黃霉素可能在動物產品中殘留，長期食用黃霉素殘留的動物源食品會破壞人體腸道菌群[37]，對動物的骨骼發育造成不良影響，大量攝入甚至會產生造血功能障礙[38]，其對動物及人體的其他危害還有待于深入研究；另外，黃霉素通過動物糞便會不可避免地排到環境中，容易污染土壤、地表水等環境[39]，進而可能給人類安全帶來威脅。

4 小 結

黃霉素由斑伯鏈霉菌發酵后直接制成，已有的研究證明它至少含有5種活性成分。由于黃霉素具有極佳的促生長、抗菌等效果，使黃霉素廣泛用于畜禽養殖、水產養殖。隨著科技進步，人們發現黃霉素作為促生長性抗生素，很難避免污染水、土壤等地表環境，進而威脅人類健康，如破壞人體腸道菌群，造成骨骼發育異常和造血功能障礙等。因此，各國相繼將黃霉素列入飼料及動物源性食品監控計劃。針對世界各國對黃霉素的使用和殘留限量要求越來越嚴，急需建立飼料中黃霉素殘留量的檢測技術和監控體系，從而對國內外飼料中黃霉素殘留現狀展開調查、評估，形成應對措施，填補技術空白，滿足食品安全需要，有效推進進出口動物源性食品貿易便利化。