腹腔鏡術后曲普瑞林與來曲唑聯(lián)用對子宮內膜異位癥合并不孕癥患者激素水平及妊娠結局的影響

肖海艷 王惠麗 郭蒙蒙

（河南省許昌市第三人民醫(yī)院婦產科，河南 許昌 461000）

子宮內膜異位癥（EMT）多發(fā)于育齡期女性，常導致患者慢性盆腔痛、不孕等。據(jù)統(tǒng)計，EMT患者中合并不孕者可達30%～50%[1-2]。腹腔鏡手術目前是治療EMT的首選方法，但難以實現(xiàn)徹底清除病灶，術后仍存在一定的復發(fā)率，且術后妊娠率偏低[3-4]。為降低復發(fā)率和提高妊娠率，術后一般給予藥物輔助治療。曲普瑞林是促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa），在EMT術后應用具有降低機體雌激素水平、減少術后EMT復發(fā)的作用[5]。來曲唑是一種芳香化酶抑制劑，可降低雌激素水平，刺激卵泡發(fā)育，且無雌激素結合作用[6]。目前關于這兩種藥物聯(lián)合應用于EMT合并不孕癥患者腹腔鏡術后治療的研究報道較少，其應用價值尚不明確。為此，本研究對EMT合并不孕癥患者于腹腔鏡術后采用曲普瑞林聯(lián)合來曲唑治療，探討其對患者激素水平、血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）、 基 質金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase inhibitor-1, TIMP-1）及妊娠結局的影響，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年1月—2019年6月于河南省許昌市第三人民醫(yī)院就診的86例EMT合并不孕癥且行腹腔鏡手術患者作為研究對象。病例納入標準：①符合EMT的診斷標準[7]，且有正常性生活，未避孕1年未孕者；②年齡18～40歲，簽署知情同意書者；③近3個月內未使用激素類藥物治療，且月經周期規(guī)律者；④既往未接受過盆腔手術者；⑤已婚，且有生育需求者；⑥精神及意識正常，且治療依從性良好者。排除標準：①合并盆腔炎性包塊、生殖系統(tǒng)感染者；②精神及意識障礙者；③合并嚴重肝腎功能障礙、免疫缺陷者；④合并嚴重凝血功能障礙、急性感染性疾病、惡性腫瘤者；⑤存在子宮肌瘤、輸卵管阻塞、免疫性不孕或生殖道畸形者；⑥由男方導致的不孕因素者；⑦不能完整配合隨訪者。由計算機SAS 軟件包產生的隨機編號將86例患者隨機分為觀察組和對照組，每組43例。觀察組年齡23～40歲，平均（29.37±3.01）歲；病程1～6年，平均（3.55±0.52）年；美國生殖醫(yī)學會子宮內膜異位癥（r-AFS）分期[7]為III期20例，IV期23例。對照組年齡22～40歲，平均（29.06±2.94）歲；病程1～6年，平均（3.69±0.48）年；r-AFS分期為III期24例，IV期19例。兩組年齡、病程、r-AFS分期等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者均實施腹腔鏡下子宮內膜異位病灶切除術。對照組于腹腔鏡術后月經來潮第1天給予醋酸曲普瑞林（Ipsen Pharma Biotech，法國，注冊證號 H20140298）3.75 mg/次肌肉注射，每4周注射1次，連續(xù)注射6個月。觀察組醋酸曲普瑞林的用藥方法與對照組相同，并于術后第1個月經周期的首日給予來曲唑片（Novartis Pharma Schweiz AG，瑞士，注冊證號 H20140149）2.5 mg/次口服，每日1次，連續(xù)服用6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評價 治療結束4周后評價臨床療效。療效判定標準[8]：①基本治愈：痛經、月經紊亂等臨床癥狀及體征均消失，復查B超顯示盆腔內無腫塊，無新病灶出現(xiàn)；②顯著改善：上述癥狀及體征明顯改善，復查B超顯示盆腔內腫塊基本消失，月經周期基本正常；③部分改善：部分癥狀仍出現(xiàn)，但程度減輕，復查B超顯示盆腔內腫塊略小或無變化；④無改善：上述癥狀均未見好轉，甚至加重，B超顯示盆腔內腫塊無變化或增加。

1.3.2 CA125、TIMP-1、抗子宮內膜抗體（EmAb）和性激素水平檢測 分別在第1次治療前（治療前）、治療結束4周后，清晨取空腹肘靜脈血，檢測血清中CA125、TIMP-1和抗子宮內膜抗體（EmAb）水平離心（雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法）以及卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和雌二醇（E2）水平（免疫發(fā)光法，全自動免疫分析儀及配套試劑為美國強生公司生產）。

1.3.3 不良反應發(fā)生率、復發(fā)率和妊娠率觀察 記錄治療期間陰道異常出血等不良反應的發(fā)生情況。以門診復查和電話隨訪的方式對全部患者進行2年隨訪，比較兩組隨訪期間的復發(fā)率和妊娠率。臨床妊娠標準：血、尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）試驗呈陽性，并且B超下宮腔內可見孕囊及原始心血管搏動。

1.3.4 妊娠結局 比較兩組妊娠患者異位妊娠、早期流產、早產、剖宮產等發(fā)生情況，計算其發(fā)生率。早期流產標準：＜12孕周胚胎停育、妊娠丟失為早期流產。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件，計數(shù)資料用例數(shù)和百分數(shù)（%）表示，總有效率比較采用χ2檢驗；計量資料用表示，組間比較采用t檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 治療結束4周后兩組治療總有效率（臨床治愈+顯著改善+部分改善）比較，觀察組明顯高于對照組（95.35%比81.40%，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后療效的比較 [n=43，例（%）]

2.2 兩組血清CA125、TIMP-1和EmAb水平的比較 治療前，兩組上述指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療結束4周后，兩組患者血清CA125和EmAb水平較治療前下降（P＜0.05），且觀察組下降更明顯（P＜0.05）；兩組TIMP-1水平均較治療前升高，觀察組升高更明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清CA125、TIMP-1和EmAb水平的比較（，n=43）

表2 兩組治療前后血清CA125、TIMP-1和EmAb水平的比較（，n=43）

注：與治療前比較：*P＜0.05。

組別 CA125（U/mL） TIMP-1（pg/mL） EmAb（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 37.23±3.94 20.67±2.86* 181.19±18.67 184.53±15.04* 658.76±64.53 411.58±42.67*觀察組 36.79±4.36 15.14±2.29* 180.57±19.34 190.79±13.21* 660.18±59.46 382.43±36.30*t值 0.491 9.897 0.151 2.051 0.106 3.412 P值 0.625 0.000 0.880 0.043 0.916 0.001

2.3 兩組治療前后FSH、LH和E2水平的比較 兩組患者治療前FSH、LH和E2水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后均較治療前下降（P＜0.05）；觀察組E2水平下降更顯著（P＜0.05），而治療后兩組間FSH和LH水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后性激素水平的比較（，n=43）

表3 兩組治療前后性激素水平的比較（，n=43）

注：與治療前比較：*P＜0.05。

組別 FSH（U/L） LH（U/L） E2（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 5.21±1.92 2.39±0.51* 8.19±1.26 3.65±1.03* 262.49±19.42 145.62±13.95*觀察組 5.37±1.85 2.58±0.47* 8.25±1.32 3.73±0.99* 263.15±20.63 129.16±13.24*t值 0.025 1.796 0.216 0.367 0.153 5.612 P值 0.981 0.076 0.830 0.714 0.879 0.000

2.4 兩組復發(fā)率、妊娠率、不良反應總發(fā)生率的比較 兩組患者2年隨訪期間無失訪者。觀察組不良反應總發(fā)生率與對照組無明顯差異（P＞0.05）。隨訪期間，觀察組妊娠率高于對照組（P＜0.05）；兩組間復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組復發(fā)率、妊娠率和不良反應總發(fā)生率的比較 [n=43，例（%）]

2.5 兩組妊娠患者妊娠結局的比較 隨訪期間，觀察組患者早期流產發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），異位妊娠、早產、足月產和剖宮產的發(fā)生率兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組妊娠患者的妊娠結局比較 [例（%）]

3 討 論

腹腔鏡手術能有效提高輕度EMT合并不孕癥患者的術后受孕率，但對于III期和IV期患者，手術尚不能完全切除病灶，因而存在較高的復發(fā)風險，影響患者的受孕和生殖健康[9]。有研究指出，腹腔鏡手術后采用激素類藥物輔助治療能減少術后EMT復發(fā)，但存在術后排卵抑制等不良反應[10]。因此，臨床傾向于聯(lián)合用藥以達到更好的治療效果[11]。曲普瑞林是EMT腹腔鏡術后的常用治療藥物，能通過抑制垂體-卵巢軸弱化殘留病灶對雌激素的依賴，發(fā)揮對EMT的輔助治療效果。來曲唑已被研究證實對雌激素依賴性疾病具有良好的治療效果[12]。但是，來曲唑與曲普瑞林聯(lián)用能否提高EMT合并不孕癥患者腹腔鏡術后妊娠率、改善妊娠結局尚存在爭議。

本組資料顯示，觀察組的治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組治療后血清CA125、EmAb、FSH、LH和E2水平均降低，TIMP-1水平升高；且治療后觀察組血清CA125、EmAb和E2水平均較對照組更低，TIMP-1水平較對照組更高（P＜0.05）。可見，曲普瑞林和來曲唑聯(lián)合治療在雌激素紊亂、妊娠結局方面較單用曲普瑞林具有更好的改善效果。

腹腔鏡手術能有效清除EMT的大部分病灶，改善患者臨床癥狀和體征。在此基礎上，觀察組采用GnRHa激動劑曲普瑞林，可抑制患者垂體功能，在短時間內降低體內FSH、LH和E2水平，使EMT病灶萎縮，減少月經出血量和出血時間，并減輕患者痛經程度、盆腔痛和性交痛等[13]。來曲唑能減少雌激素產生，降低雌激素水平，發(fā)揮輔助治療EMT的效果。來曲唑與曲普瑞林聯(lián)用能起到協(xié)同促進作用，進一步降低了雌激素的水平，減輕了患者的臨床癥狀，提高了總有效率。CA125、EmAb是在EMT患者血清中異常高表達的血清標志物，能幫助診斷和判斷臨床治療效果[14]。TIMP-1是參與EMT發(fā)病及病程進展的關鍵分子基質金屬蛋白酶-9的特異性抑制劑，其血清水平在子宮內膜出現(xiàn)異位黏附種植、浸潤生長時降低，可反映EMT的病情進展[15]。本研究中EMT合并不孕癥患者經來曲唑與曲普瑞林聯(lián)合治療后血清CA125、EmAb水平顯著降低，TIMP-1水平升高，顯示患者病情得到較好的控制。來曲唑可抑制卵巢外芳香酶信使核糖核酸的表達，抑制E2合成，使雌激素水平下降，內膜細胞增殖受到抑制，細胞凋亡增加，使手術后殘余內膜組織加速萎縮和壞死，而對FSH和LH不會產生明顯影響。患者停藥后可恢復排卵，帶來生育的可能。此外，亦有研究指出，來曲唑對EMT病灶部位血管的再生有抑制作用，可降低病灶組織轉移的風險[16]。

本研究結果還顯示，2年隨訪期間，EMT腹腔鏡術后曲普瑞林與來曲唑聯(lián)用治療較術后單用曲普瑞林治療能提高妊娠率，減少早期流產的發(fā)生。曲普瑞林不僅能抑制雌激素水平，減少病灶復發(fā)的概率，還可發(fā)揮一定的腹腔炎性環(huán)境改善效果，促使子宮內膜組織修復和停藥后排卵功能的快速恢復，提高患者術后妊娠概率[3]。來曲唑與曲普瑞林聯(lián)用可協(xié)同抑制雌激素水平，有效抑制異位內膜細胞的增殖，加速病灶部位組織萎縮壞死，減少術后復發(fā)，并促進患者術后妊娠成功，幫助改善妊娠結局[17]，而且未增加藥物不良反應的發(fā)生率，比較安全。

綜上所述，將曲普瑞林與來曲唑聯(lián)合應用于腹腔鏡術后EMT合并不孕癥患者的治療中，可明顯降低血清CA125、EmAb和E2水平，升高TIMP-1水平，提高患者妊娠率，改善雌激素紊亂和妊娠結局，臨床療效顯著。