甘草緩大黃峻烈之性的研究進展

趙 琦，陳艷琰，徐頂巧，樂世俊，張 橋，付瑞嘉，唐于平

甘草緩大黃峻烈之性的研究進展

趙 琦，陳艷琰*，徐頂巧，樂世俊，張 橋，付瑞嘉，唐于平*

陜西中醫藥大學 陜西省中醫藥管理局中藥配伍重點研究室，陜西 咸陽 712046

藥性理論是中醫藥理論體系的核心組成部分，也是指導臨床使用中藥和闡釋中藥作用機制的重要依據。有著“國老”美譽的甘草，因其藥性和緩，是中醫方劑中發揮調和作用的首選藥物；而素有“將軍”之稱的大黃，其藥性峻烈，雖為瀉下良藥，使用不當卻會對機體造成損傷。大黃-甘草臨床配伍應用已有數千年歷史，甘草以其“調和”之性緩大黃峻烈之力，不僅可緩和大黃的瀉下作用，還能減輕其不良反應。基于藥性理論闡釋了甘草緩大黃峻烈之性的傳統認識，綜述了大黃-甘草配伍后的物質基礎、藥物代謝、腸道動力、水液代謝、腸道菌群及免疫調控的現代研究進展，以期為甘草緩大黃峻烈之性的深入研究提供依據，同時為闡明甘草“調和”之性的科學內涵提供研究思路。

甘草；大黃；藥性；配伍；物質基礎；藥物代謝

中藥藥性理論是指導中醫臨床遣藥組方的基本理論之一，也是中藥配伍的重要原則[1]。藥物雖有個性之長，但使用單味中藥治療疾病往往存在一定的局限性，同時也不能滿足復雜病情的需要。中藥需要通過合理的配伍應用來調其偏性、制其毒性，可最大限度避免不良反應，使其發揮最佳療效。因此，基于藥性理論開展配伍研究，對深入揭示中藥配伍科學內涵具有重要意義，同時也為更安全有效地指導中醫臨床用藥提供重要依據[2]。

甘草是中藥在臨床中應用最為廣泛、使用頻次最高的一味藥物[3]?！渡褶r本草經》將甘草列為上品，曰：“甘草，味甘，平”。《本草綱目》云：“諸藥中甘草為君，治七十二種乳石毒，解一千二百草木毒，調和眾藥有功，故有‘國老’之號”[4]。陶弘景稱：“此藥最為眾生之主，經方少有不用者也”，故有“十方九草”之說。甘草緩急止痛，調和諸藥，其藥性和緩，可與多種中藥配伍應用，既可通過發揮解毒的作用來降低某些藥物的毒性，也可通過“調和”功效與寒熱補瀉各類藥物通用來發揮最佳療效[5]。大黃是傳統瀉下類中藥的典型代表，性味苦寒，始載于《神農本草經》，列為下品。《藥品化義》曰：“大黃氣味重濁，直降下行，走而不守，有斬關奪門之力，故號‘將軍’”[6]?！稓v代本草藥性匯解》亦云：“大黃氣味大苦大寒……雖應天順人，救民水火，然亦不免于未盡善之儀矣……故傷寒家”。《本草蒙荃》又記載：“勿服太過，下多亡陰”。大黃作用峻猛，用之不當則易致腸腑津液損傷，且多易傷正，故臨床常配伍使用。

大黃-甘草配伍臨床應用已有數千年的歷史，甘草甘平，以其調和之性緩大黃峻烈之力，使大黃攻下而不傷正氣?，F代研究也表明大黃-甘草配伍后，甘草一方面能夠緩和大黃的峻下作用，另一方面則能減弱大黃峻烈之性導致的不良反應[7]。盡管大黃-甘草配伍在瀉下攻積方面顯示出明顯的臨床益處，但其相互作用機制并未得到充分闡釋。中藥配伍前后的變化體現在多方面，本文基于藥性理論闡釋了甘草緩大黃峻烈之性的傳統認識，并從大黃與甘草配伍后物質基礎、體內過程、生物效應等方面綜述了甘草緩大黃峻烈之性的現代研究進展，以期為其作用機制的深入探究提供科學依據及參考。

1 甘草緩大黃峻烈之性的傳統認識

1.1 大黃峻烈之性的傳統認識

《神農本草經》記載大黃：“氣味苦寒，主下淤血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲，宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟”?！侗静菡x》云：“迅速善走，直達下焦，無堅不破，有犁庭掃穴之功……迅如走丸，一過不留”。《名醫別錄》又云“此藥乃除實熱燥結，下有形積滯之要品”。均提示大黃為瀉下通降之要藥，正常情況下機體攝入的飲食水谷可布散全身，營養五臟六腑及組織相互為用，濁毒腐穢之物則從下焦排出。而實熱壅滯者，濁毒之物停留于消化道，久留則必化毒以為害，積滯之積聚非峻猛急下不足以開通閉塞。張仲景在《傷寒雜病論》中開峻下法之先河，是指用峻烈瀉下藥攻逐里實的方法，多治療實熱壅滯的陽明腑實證[8]。大黃苦寒沉降，氣味俱厚，其性猛利，善下泄，故凡里、實、熱、陽均為其適應證。大黃攻積導滯，不僅善通有形之實邪，促進胃腸運動及水谷糟粕下行，使積蓄的腸道內容物迅速排出；還可通無形之邪氣阻滯，通降胃腸等六腑之氣，以達調暢五臟氣機。

《藥性通考》記載：“況用大黃以祛除，未免損傷腸胃之氣”?！侗静菪戮帯酚涊d：“此藥有勇往直前之迅利，有推堅蕩積之神功……但用之必須看癥甚清，而后下藥甚效，否則，殺人于眉睫也”。可見大黃藥性峻烈，使用不當輕則“損傷腸胃之氣”，重則“殺人于眉睫”[9]。提示大黃在峻下的同時易產生不良反應，大黃峻下攻積，力量峻猛，起效迅速，但味至苦、氣大寒，苦能燥濕，易傷胃陰，寒能勝熱，易傷中陽，造成亡陰亡陽之變，則正氣易損。中醫認為“苦寒敗胃”，古代醫家所指胃不僅是解剖意義上的胃，還涉及胃、小腸、大腸、肝臟等消化系統的多個臟器。現代研究也表明大黃久用或多用確實會產生腹脹、腹痛、腹瀉等消化道刺激甚至導致胃腸和肝腎毒性，但若用量合理、配伍得當，可使其發揮較好的臨床療效。

1.2 甘草緩大黃峻烈之性的傳統認識

甘草味甘性平，長于調和諸藥，能夠調和藥物的毒性和偏性，在方劑中一般作為佐使藥[10]。如《本草證》中記載：“甘草，味至甘，得中和之性，有調補之功，故毒藥得之解其毒，剛藥得之和其性，表藥得之助其外，下藥得之緩其速”?！侗静莅l揮》亦云：“甘草性平，……凡用純寒純熱之藥，必用甘草，以緩其力也。寒熱相雜藥，亦用甘草，調和其性也”。甘味在五行屬土，土能生養萬物，對人體具有補養作用，故能“和”、能“緩”、能“補”，正如《醫學衷中參西錄》曰：“……味至甘，得土氣最全，萬物由土而生，復歸土而化，故能解一切毒性。甘者主和，故有調和脾胃之功；甘者主緩，故雖補脾胃而實非峻補”。甘草在藥物配伍中具有與眾不同的調和之性[11]，其實質包括緩急、緩藥及解毒。緩急體現的是甘草的自身藥理作用，一是緩解形體之拘急，二是緩解情緒之急躁，如緩急止痛、緩急舒筋、緩急安神等。緩藥是指調和藥物的性能，主要體現在能與咸苦辛酸味及寒熱溫涼性藥皆可相伍。解毒則是緩解和消除藥物引起的不良反應，使之安全有效。

大黃性味大苦大寒，功效峻猛，配伍是緩和大黃峻烈之性的有效手段?！督饏T要略》中所載大黃甘草湯，僅由大黃、甘草組成，兩藥合用雖屬下法，但并非大黃之峻下，而是取緩下之效。方中大黃為君，蕩滌腸胃濁氣宿結，推陳致新，但峻烈攻下易傷正氣；甘草調和緩急，以防峻下伐正，使攻下而不傷正氣，清熱而胃氣和降。兩藥配伍，相使為用，一攻一補，一速一緩，不僅可以發揮大黃瀉下的作用，而且不傷胃氣，藥簡力專，直達病所。《絳雪園古方選注》云：“調胃承氣者，以甘草緩大黃、芒硝留中泄熱，故曰調胃……泄盡胃中無形結熱，而陰氣亦得上承，故亦曰承氣”[12]。調胃承氣湯中用大黃、芒硝攻下里實，同時又配甘草和中，使黃、硝瀉下去腑實而不傷胃氣，具有調和腸胃，緩下熱結之功效。《本草新編》亦記載：“大黃性甚速，走而不守，……欲其少留，用甘草能緩也”?？梢娭嗅t常將大黃與甘草配伍來更好地發揮瀉下功效。陳嘉倩等[13]對中醫方劑數據庫內以大黃發揮瀉下作用的常見配伍藥物進行統計，發現配伍頻率最高的是甘草，占26.21%，這為大黃-甘草瀉下藥對的科學研究提供了數據支撐。古代醫家將大黃與甘草配伍，苦寒與甘平相結合，以甘草調和之性緩大黃峻下之力，發揮配伍優勢。

2 甘草緩大黃峻烈之性的現代研究

2.1 大黃峻下作用及不良反應研究現狀

大黃為蓼科植物掌葉大黃L.、唐古特大黃Maxim. ex Balf.或藥用大黃Baill.的干燥根和根莖，其主要化學成分包括蒽醌類、蒽酮類、二苯乙烯類、苯丁酮類、色原酮類、鞣質類、多糖類等[14]。大黃的瀉下有效成分主要為蒽醌類及其衍生物，其中，以結合蒽醌（如番瀉苷A）瀉下效力較強，游離蒽酮（如番瀉苷元A）較弱，游離蒽醌（如大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚）更弱[15]。結合型蒽醌在小腸不易被吸收，能夠順利進入結腸，故被認為是瀉下作用的主要成分，而游離蒽醌易在小腸吸收，經肝腸循環吸收入血，不能到達結腸故被認為瀉下活性較低。但現代研究已經證實，大黃中番瀉苷A和大黃酸苷是一種無活性的糖苷，本身不具有瀉下作用，在結腸內會被雙歧桿菌產生的β-葡萄糖苷酶代謝轉化為真正的瀉下活性成分-大黃酸蒽酮、大黃酸[16]，這些游離蒽醌才是大黃發揮瀉下作用的最終物質，其代謝過程見圖1。

大黃主要作用于結腸以發揮其瀉下作用，機制是增加腸張力，加快腸蠕動，刺激腸黏膜，促進水和電解質向結腸腔內分泌，從而促進排便[17]。游離型蒽醌易被小腸吸收，不能到達大腸發揮作用，但可通過抑制鈉，鉀-三磷酸腺苷酶（Na+, K+-adenosine triphosphatase，Na+, K+-ATP酶），增加腸腔內水分，從而促進蠕動而排便；而結合型蒽醌中的糖苷能夠保護苷元不在小腸中被水解和氧化，在刺激腸道和導瀉中發揮重要作用[14]。另外，大黃促使水通道蛋白（aquaporins，AQPs）在結腸表達的改變，也是其發揮瀉下作用的重要機制之一。

圖1 大黃中蒽醌的體內代謝過程

現代研究表明大黃在發揮瀉下作用的同時對胃腸道黏膜有較強的刺激作用（惡心、嘔吐、腹痛、腹脹），可導致腸動力障礙、腸道菌群紊亂、腸道屏障功能失調和機體免疫降低，也會引起水液代謝紊亂造成劇烈腹瀉等。且長期服用會產生耐藥性從而降低療效，甚至與結腸黑變病形成、結腸癌風險增加等一系列腸道不良反應有關[18]。值得注意的是，大黃還具有抑制和興奮腸道蠕動的雙向調節功能，體現為瀉下和止瀉的雙重功效[19]。其所含鞣質類成分具有收斂止瀉作用，可抑制胃腸道蠕動，長期低劑量服用反而會引起停藥后的繼發性便秘。除影響胃腸功能外，大黃的肝腎毒性也備受關注，研究主要集中在蒽醌類化合物。大黃酸在腸道中的代謝積累與結腸黑變病的發生有關，其誘導的細胞凋亡和自噬可能是大黃酸毒性的機制[20]。蘆薈大黃素的毒性作用機制是通過誘導跨膜蛋白死亡因子、線粒體和內質網應激觸發的細胞凋亡通路[21]。大黃素通過激活半胱氨酸蛋白酶3依賴途徑和線粒體途徑誘導細胞凋亡而表現出肝腎毒性，此外，還涉及谷胱甘肽代謝和脂肪酸代謝途徑[22]。也有關于大黃的遺傳毒性、生殖毒性、致癌作用和胚胎發育毒性的報道?？梢?，大黃在發揮治療作用的同時會產生不良反應，影響其臨床使用。

2.2 甘草緩和大黃峻下之性及不良反應

大黃-甘草配伍在瀉下攻積方面顯示出明顯的臨床益處?，F代臨床上應用大黃甘草湯治療便秘有較好的療效，邵景賢[23]應用大黃甘草湯治療抗精神藥物引起的便秘113例，總有效率為90%，療效顯著且作用緩和，除少數有輕微腹痛外，無其他不良反應。劉寶忠等[24]用大黃甘草湯治療精神病患者便秘163例，總有效率為85.27%，療效可靠，僅18例出現輕微腹痛。大黃作用峻猛，故年老體虛、脾胃虛弱者應慎用。董素琴[25]運用大黃甘草湯治療老年人便秘，效果良好?？梢姡R床上大黃與甘草配伍使用可更好地發揮大黃瀉下作用并緩和其不良反應。

甘草為豆科植物甘草Fisch.、脹果甘草Bat.、或光果甘草L.的干燥根和根莖。其主要化學成分包括三萜皂苷類、黃酮類、香豆素類、生物堿類、糖類等[26]。其中甘草調和諸藥的活性成分為三萜皂苷類（甘草酸、甘草次酸）、黃酮類（甘草苷、甘草素）等，主要與配伍前后體外化學成分改變、體內代謝以及甘草本身的藥理作用有關：（1）與藥物共煎發生沉淀或絡合反應使有效成分發生相關變化或降低毒性成分含量[27-28]；（2）甘草的腎上腺皮質激素樣作用可提高機體對毒物的耐受性；（3）調節肝臟細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶系，尤其是CYP3A酶，上調外排轉運蛋白的表達和功能，主要包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistant protein，BCRP）、多藥耐藥蛋白，延緩毒性成分的吸收和分布，促進其代謝和排泄從而降低毒性[29-30]；（4）增加腸道有益菌（如乳酸菌、雙歧桿菌等）的數量和種類并影響腸道菌代謝來發揮其調節作用[31]；（5）通過其解痙、抗心律失常和神經保護等藥理作用來減輕藥物的不良反應；（6）甘草中的生物大分子甘草蛋白類可經自組裝形成納米顆粒，與其解毒作用有關[32]；（7）甘草及其有效成分具有抗炎和抗過敏活性，其主要通過白細胞介素-10、12等免疫分子來發揮作用，抑制免疫損傷[33]。甘草可以有效地緩和大黃的峻下作用并減輕其不良反應[34]，臨床上常通過將大黃和甘草配伍使用，來達到減輕嘔吐、惡心、腹痛及腹瀉等不良反應，降低肝腸毒性等[35]。本文主要從配伍前后體內外化學成分、腸道動力、水液代謝、腸道菌群等方面進行了闡述，見圖2。

2.2.1 大黃配伍甘草后對化學成分的影響 對于大黃-甘草配伍前后化學成分變化的研究報道較多，目前尚未見到大黃-甘草配伍后有新化學成分生成的報道，僅是在化學成分含量上發生了改變[36]，大多數文獻研究結果表明，二者配伍后，甘草可增加大黃中游離蒽醌的提取率，降低結合蒽醌的提取率[37]。比較大黃-甘草合煎液與單煎液中甘草酸的含量變化，發現甘草酸在合煎液中含量明顯高于單煎液，表明二者合煎有利于甘草酸的溶出[38]。甘草酸是甘草中最主要的活性成分，屬于天然的表面活性劑，這可能是導致游離蒽醌溶出增加的原因。大黃-甘草配伍后結合蒽醌類成分溶出率較單味大黃低，可能是配伍后藥效緩和的主要原因。推測其原因是大黃-甘草配伍增加了甘草酸含量，且甘草酸可與生物堿、蒽醌、金屬離子等結合產生沉淀或生成極性較大且難以被胃腸吸收的大分子絡合物，通過發揮其沉淀作用從而降低結合蒽醌的含量。

圖2 甘草緩和大黃峻下之性的作用機制

2.2.2 大黃配伍甘草后對藥物代謝的影響 大黃酸是大黃中主要的游離蒽醌成分，同時也是結合蒽醌代謝的主要產物。在小腸中被吸收的大黃酸，主要分布在肝臟中代謝，經膽汁排泄進入肝腸循環增加其被人體吸收的機率，能夠迅速吸收入血[39]。大黃中蒽醌類物質體內藥動學研究表明，大黃酸的血藥濃度在口服后存在“雙峰”現象，分別是在小腸吸收很少的大黃酸苷被腸道菌群水解為大黃酸，以及大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素在體內代謝為大黃酸所造成的，且大黃酸含量與肝損傷程度呈正比，故大黃酸被認為是大黃的主要有效成分和毒性成分[40]。

甘草與藥物配伍后，可對與其配伍的藥物代謝產生影響，延緩和減少藥物吸收。大黃酸和甘草酸體內血藥濃度較其他成分高說明二者在藥物代謝中起主要作用[41]。甘草酸可誘導CYP450活性，加快藥物在體內代謝，致使入血成分的血藥濃度降低[42]。大鼠ig大黃和大黃甘草湯后，大黃酸血漿濃度-時間曲線均符合二房室模型，單服大黃和服用大黃甘草湯后大黃酸藥動學參數均有顯著差異，配伍甘草可降低大黃酸在大鼠體內的血藥濃度，加快大黃酸的清除率，加快機體對大黃酸的代謝[43]。大黃酸血藥濃度的降低可能是其不良反應減輕的原因，作用機制可能為甘草酸可誘導大黃酸CYP3A酶的表達，加快大黃酸代謝，減輕肝臟損傷[44]。轉運蛋白BCRP是有效外排載體，主要參與了大黃酸的外排轉運。體外細胞實驗表明，甘草可通過增強BCRP活性，上調BCRP的轉運水平來降低大黃酸在結腸腺癌Caco-2細胞中的吸收，提高大黃酸的外排率[45]。P-gp廣泛存在于腸上皮細胞頂膜上，可促進藥物和毒物從腸上皮細胞中排泄進入腸腔，并限制藥物從腸腔進入血液的轉運。大黃-甘草配伍能夠顯著抑制ATP酶的活性，但是其抑制強度要小于大黃[46]，這可能是因為大黃-甘草的抑制作用主要是由大黃發揮主體作用，而甘草及其主要成分甘草酸可增強P-gp的功能和表達[47]。甘草減少藥物吸收、改變藥物分布可減少非靶部位的藥物量，從而可以緩和藥物帶來的不良反應。

2.2.3 大黃配伍甘草后對腸道動力的影響 大黃通過促進腸道動力來發揮瀉下作用，其作用機制為明顯減少腸道收縮次數并增加高幅收縮和低幅收縮[48]。番瀉苷A可明顯促進近端結腸轉運[49]，其代謝產物大黃酸蒽酮具有膽堿樣作用，可作用于腸平滑肌上的M受體刺激胃壁神經及黏膜下神經叢，促進腸道蠕動來增強胃腸動力，從而促進糞便的排出[50]。大黃還可通過介導多種胃腸神經遞質來調節胃腸運動，包括乙酰膽堿、5-羥色胺、P物質、一氧化氮和血管活性腸肽等[51]。乙酰膽堿和5-羥色胺可明顯興奮胃腸道平滑肌，使其收縮幅度、張力、蠕動增加，并可促進胃腸分泌[52-53]；而血管活性腸肽和一氧化氮屬于抑制性神經遞質，可抑制腸道環形肌收縮，使腸道長時間處于舒張狀態[54]。大黃通過促進乙酰膽堿、5-羥色胺并抑制血管活性腸肽、一氧化氮的釋放，從而達到加速轉運，促進排便的目的[55]。

大黃作用猛烈，長期服用可損傷腸神經系統，阻礙神經遞質的產生及傳遞，使結腸壁肌間神經叢和肌肉受到損傷，影響腸道傳輸功能，導致結腸動力障礙[56]。且急速的胃腸蠕動會刺激腸黏膜，導致結腸壁損傷，引起稀便甚至腹瀉，同時會帶來惡心、腹痛等不良反應。甘草有抑制胃排空及腸道平滑肌運動的功能，配伍大黃后較單用大黃低幅收縮減少，使腸蠕動的幅度和頻率均降低[49]。甘草可通過影響胃黏膜及肌間神經叢中5-羥色胺、P物質、血管活性腸肽的分泌來抑制胃腸運動，這表明甘草可調節神經遞質來恢復腸道動力[57]。甘草還具有抑制胃酸分泌，緩解胃腸平滑肌痙攣及鎮痛作用，甘草酸的抗炎作用可以減輕由大黃帶來的結腸炎癥反應（排便疼痛或腹痛）[58]。且甘草酸和甘草苷還可協同抑制大黃引起的結腸環形肌的強刺激作用[57]，減少對腸黏膜刺激，緩和大黃腹瀉引起的劇烈腹痛，這與甘草“解痙緩急”作用一致。由此認為大黃對胃腸運動有過度興奮作用，而甘草有抑制作用，二者配伍相對減少了大黃的用量，有較為緩和的興奮腸道動力的作用。

2.2.4 大黃配伍甘草后對水液代謝的影響 結腸水分吸收是體內腸道水液吸收的最終環節，大黃瀉下功能與結腸中水分轉運密切相關。傳統研究認為，大黃通過抑制腸上皮細胞膜上Na+, K+-ATP酶活性，抑制Na+轉運，升高腸腔滲透壓，抑制水和電解質在腸道中的重吸收，使水分滯留于腸腔而促進排便[59]?！毒霸廊珪分杏涊d大黃“通水道”，而現代研究表明，水分子通過AQPs中的水孔進出細胞，可實現水在細胞內外的大量快速轉運，提示AQPs跨細胞途徑的水分吸收可能與腸道液體轉運密切相關。在大黃的通便過程中，AQPs在腸道吸收、分泌和水液代謝調節中發揮著重要作用。Kon等[60]研究證實，番瀉苷A在結腸中代謝形成大黃酸蒽酮后，通過激活結腸中的巨噬細胞來增加前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的分泌，PGE2充當旁分泌因子降低AQP3的表達，減少腸道水分吸收，從而發揮通便作用。大黃及其有效成分還可下調AQP4在便秘模型結腸黏膜層的表達來調節水在腸道的轉運和吸收，從而增加糞便含水量[61-62]。結腸上含有大量的杯狀細胞，可分泌一定量的黏液，起到潤滑和保護腸道并促進糞便排出的作用。大黃還通過促進腸道黏蛋白的大量分泌，從而加速潤滑腸道發揮通便作用[63]。

大黃調節腸道中水液代謝而發揮瀉下作用，但其性甚速，走而不守，下之太過，容易導致腸液失衡，致瀉的同時大量水液沖刷會導致腸黏液層變薄，破壞腸道屏障，影響腸道正常生理功能。Dufour等[64]證實，長期服用蒽醌類藥物后可損壞腸黏膜，肌層神經元的損傷可能會影響腸道的協同推進活動，從而延緩腸道內容物的轉運，降低藥物的通便功效。甘草守而不走，與大黃相伍，動靜結合，調控水液代謝從而緩和瀉下作用。甘草可能對異常的AQPs基因及蛋白表達、分布產生調節作用，使水液代謝恢復正常[65]。研究證實，甘草酸可抑制大黃酸蒽酮引起的巨噬細胞的活化來降低AQP3表達，二者聯合使用可緩和大黃的通便作用并減輕炎癥反應[31]。故甘草可能通過對腸道AQPs的調控修復大黃瀉下峻猛所致腸黏膜損傷，但其作用機制仍有待進一步研究。

2.2.5 大黃配伍甘草后對腸道菌群的影響 腸道中的微生物區系可將大黃中不被吸收的番瀉苷A轉化為真正的瀉下活性成分-大黃酸蒽酮來發揮瀉下作用。健康的腸道菌群有利于維持腸道正常功能并且調節機體代謝，在給予抗生素干擾后，由于腸道內菌群失調，小鼠口服番瀉苷A后無瀉下作用[66]，可見腸道菌群對大黃中番瀉苷A的生物利用起著至關重要的作用。但是，大黃的峻猛作用也可能導致腸道細菌在數量上發生變化。雙歧桿菌、乳酸桿菌是腸道正常菌群的優勢菌，能夠與腸黏膜細胞連接形成生物膜，維系著腸道微生態平衡。毛螺菌科細菌能促進對腸道病原體的定植抵抗，影響宿主健康[67]。大鼠連續ig大黃7 d，可使乳酸桿菌科、雙歧桿菌科、擬桿菌科在腸道菌群中占比降低，而毛螺菌科豐度有所升高[31]。艾克曼菌是與黏液層密切相關的腸道細菌，長期服用番瀉苷A可促進其優勢生長，使得黏液屏障的完整性受損[68]。大黃發揮瀉下作用的同時容易引起菌群失調，這會使腸道屏障穩態失衡，導致腸道中潛在病原體的入侵和定植，引發炎癥反應加劇，進而引起一系列不良反應。

維持腸道菌群的活力是發揮大黃瀉下作用不可缺少的環節，但大黃對腸道菌群的破壞又會反過來影響其瀉下活性。大黃配伍甘草后，雙歧桿菌活性的增加能促進番瀉苷A在腸道菌群中的代謝，且番瀉苷A與甘草苷、芹糖甘草苷的含量呈劑量相關性；而甘草酸對番瀉苷A的代謝率沒有影響[69]。大鼠連續ig大黃7 d后毛螺菌科豐度顯著增加，乳酸桿菌科豐度顯著減少；而ig大黃甘草湯后并未見到這種變化[31]。這可能是由于甘草抑制了大黃增加毛螺菌科豐度、減少乳酸桿菌科豐度所致。此外，大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素對腸道細菌有一定的抑制作用[70]，大黃-甘草配伍能夠緩和大黃的峻下作用還可能與二者游離蒽醌溶出的增加有關。大黃-甘草配伍保持了腸道菌群的動態平衡[31]，通過甘草調節大黃所致的腸道菌群紊亂可更好的發揮大黃的瀉下作用并降低大黃的毒性。

2.2.6 大黃配伍甘草后對免疫調控的影響 大黃峻下作用可促使炎癥細胞因子合成和分泌，引起機體炎癥反應。Kon等[60]研究發現，大黃在發揮瀉下作用的同時會誘發結腸炎癥，其機制為番瀉苷A經腸道菌代謝為大黃酸蒽酮，該代謝物激活結腸巨噬細胞，引起炎癥反應。腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-8等促炎因子的應答與組織損傷有關，能夠介導細胞免疫反應。長期服用大黃會導致結腸黑變病，Chen等[71]對其分子機制進行研究，發現大黃可破壞腸黏膜屏障，增加腫瘤壞死因子-α的釋放，導致結腸上皮細胞凋亡。巨噬細胞可識別并吞噬凋亡細胞，從而在結腸固有層形成棕色色素，最終導致結腸黑變病。甘草及其有效成分對炎癥因子及免疫因子有調節作用[72]。甘草可通過增加5-羥色胺和前列腺素的分泌來減輕胃腸炎癥[73]。大黃與甘草合用可降低腸衰竭模型大鼠的腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6、8的表達水平，增強抗炎作用[74]。甘草可有效抑制炎癥反應，增強免疫功能，這可能是大黃與甘草配伍減輕腸道炎癥的機制之一。

3 結語與展望

甘草配伍大黃緩其峻烈之性的研究主要集中在：在化學成分上，甘草可改變大黃中蒽醌類物質的含量，體現在游離蒽醌溶出增加和結合蒽醌溶出降低。但是游離蒽醌及結合蒽醌的變化比較復雜，對于大黃-甘草配伍前后化學成分含量變化的研究結果并不統一，還有待進一步研究。在體內研究上：（1）甘草可加快蒽醌類成分在各組織的清除速率并減少毒性成分的吸收，緩和大黃的不良反應。更深入的機制研究可進一步認識甘草的緩和作用，仍需更多的研究來闡釋二者配伍在藥物代謝方面的科學內涵。（2）甘草可調節神經遞質恢復大黃所致的腸動力障礙，緩和大黃腹瀉引起的劇烈腹痛。其緩和作用已明確，但物質基礎仍缺少深入研究。（3）甘草通過抑制AQP3的表達來調節水液代謝并減輕炎癥反應。腸道中AQPs分布較多，但目前大量研究主要圍繞AQP3開展，其余類型AQPs是否對大黃的水液代謝有調控，目前尚不明確。（4）甘草可增強雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌豐度并降低毛螺菌豐度，恢復菌群紊亂，保持動態平衡，但是甘草如何調控腸道菌群豐度和組成有待進一步的闡釋。（5）甘草可通過調節炎癥因子與免疫因子來減輕大黃所致的腸道炎癥反應，增強免疫功能，但是二者配伍后發揮免疫調控的作用機制有待進一步探索。

大黃-甘草是經典的瀉下藥對，大黃苦寒，蕩滌腸胃，推陳致新；甘草甘平，緩急止痛，調和諸藥，二藥相伍，能下、能通，解毒而不傷正。甘草通過改變大黃中化學成分溶出、影響大黃中活性成分代謝、抑制大黃對胃腸動力的過度興奮、修復大黃瀉下引起的水液代謝失衡、恢復大黃所致的腸道菌群紊亂以及抑制大黃引起的炎癥反應等起到緩和藥性的作用。中藥多成分、多靶點、多途徑的作用特點也決定了中藥配伍研究的復雜性。綜上所述，大黃的瀉下作用與配伍前后化學成分、藥物代謝、腸道動力、水液代謝、腸道菌群以及免疫調控變化密切相關，且許多方面仍有空白，更不能獨立地通過各部分來對配伍甘草后作用機制得到肯定的結論，需要對配伍甘草后相互作用機制做更深入的研究。目前大黃-甘草臨床應用仍較廣泛，故基于藥性理論來認識甘草緩大黃峻烈之性的本質，研究甘草緩大黃的作用及機制具有重要意義，也可為甘草“調和”之性的科學內涵提供研究思路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress onetalleviating drastic purgation ofet

ZHAO Qi, CHEN Yan-yan, XU Ding-qiao, YUE Shi-jun, ZHANG Qiao, FU Rui-jia, TANG Yu-ping

Key Laboratory of Shaanxi Administration of Traditional Chinese Medicine for TCM Compatibility, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712046, China

The theory of drug property is a central component of the theoretical system of traditional Chinese medicine (TCM), as well as an essential reference for guiding the clinical application of TCM and dissecting the action and mechanism of TCM.et(GRR),known as “prime minister”, plays a conciliatory role due to its moderate property.et(RRR) is well-known as “general” with significant purgation effect in TCM. However, the improper use will cause certain damage to the human body for its drastic purgation. GRR-RRR, as a classic purgation herb pair, has been practiced clinically for thousands of years. GRR can alleviate the drastic property of RRR with its powerful “harmony”, which not only alleviate the purgation of RRR, but also reduce its side effects. Based on the property theory of TCM, this paper elucidated the traditional understanding of GRR on alleviating drastic property of RRR. Furthermore, research progress on modern research of material basis, drug metabolism, intestinal motility, water metabolism, intestinal flora and immunoregulatory of the combination of RRR and GRR are summarized to provide scientific basis for the in-depth study of GRR alleviating the drastic purgation of RRR, as well as provide insights for the scientific connotation of “harmony” of GRR.

et;et; property of Chinese materia medica; compatibility; material basis; drug metabolism

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)07 - 2134 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.07.030

2020-09-01

國家自然科學基金資助項目（81974525）；2021年陜西省青年科技新星培育計劃項目；2020年陜西高校青年創新團隊；陜西中醫藥大學學科創新團隊項目（2019-YL10）

趙 琦（1996—），女，碩士研究生，研究方向為中藥配伍關系。Tel: (029)38185183 E-mail: zq15735641514@163.com

陳艷琰，副教授，主要從事中藥配伍關系研究。E-mail: chenyanyan59@163.com

唐于平，教授，主要從事中藥配伍效應與物質基礎研究。E-mail: yupingtang@sntcm.edu.cn

[責任編輯 崔艷麗]