聚合物基仿生醫用膠黏劑的開發與應用

吳可可，趙益濤，吳 敏，李 越，胡志奇，盧智慧，郭金山

（1.南方醫科大學基礎醫學院組織胚胎學教研室，廣州 510515；2.南方醫科大學南方醫院整形美容外科，廣州 510515）

受傷組織的閉合是其結構和功能重建的關鍵步驟，全世界每年約有1.14億例手術造成的組織損傷[1]。生物醫用膠黏劑又稱組織膠黏劑，是一類用于生物組織創傷黏合修復的膠黏劑。近年來，生物醫用膠黏劑由于使用方便及在傷口閉合、止血、組織密封、植入物固定和藥物輸送等生物醫學領域的廣闊應用前景而引起越來越多的關注[2-9]。醫用膠黏劑從功能上可分為黏合劑（adhesive）、止血劑（hemostatic agent）和密封劑（sealant）；醫用膠黏劑從劑型上又可分為可注射水凝膠類膠黏劑或黏附型貼片。

市場上現有的醫用膠黏劑雖然在一定程度上能滿足使用需求，但在濕態下如何使其對生物組織產生強力黏附一直是科學界面臨的難題。經過長期進化，自然界中許多生物包括貽貝、蛞蝓、壁虎、章魚、沙堡蠕蟲等動物以及單寧、常春藤等植物，各自形成了獨特的黏附策略[2,3]，它們能在水下或潮濕環境中強力黏附在各種表面。動物或植物體內存在止血[2,10]、蛋白質交聯（如谷氨酰胺轉胺反應）[11]、黏性物質分泌[12-14]等生物過程。研究者師法自然，從生物、化學和物理仿生的角度模擬各種動植物的黏附策略，開發了一系列仿生醫用膠黏劑。軟組織手術傷口黏合修復和日常傷口護理是醫用膠黏劑的傳統市場，骨和牙齒填充修復也是醫用膠黏劑的重要應用領域。慢性傷口再生修復以及醫療美容和微整形也涉及傷口閉合且市場更廣，但醫用膠黏劑需要引入抗菌、促進血管生成、促進骨再生或防止疤痕生成等功能才能應用在這些方面。近年來，醫用膠黏劑也被用作藥物載體，用于透皮、黏膜給藥或腫瘤切除術后的原位治療。

本文總結了各類聚合物基仿生醫用膠黏劑及其應用（圖1），包括：（1）纖維蛋白膠[10,15]、轉谷氨酰胺酶催化的膠黏劑[11]、基于大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑[14]、活體膠黏劑[12,13]等生物仿生膠黏劑；（2）多酚類（酪氨酸基（含單酚羥基）[16,17]、貽貝仿生（含鄰苯二酚）[18-26]和單寧仿生（含鄰苯三酚）[27-29]）、沙堡蠕蟲仿生膠黏劑[30]等化學仿生膠黏劑；（3）壁虎[18,31-33]、章魚[34,35]和吸盤魚[36]仿生膠黏劑以及常春藤仿生（納米）膠黏劑[37]等物理仿生膠黏劑；（4）蛞蝓仿生[38-40]等其他類型仿生膠黏劑。本文還介紹了醫用膠黏劑在手術傷口黏合、日常傷口護理、慢性傷口修復、骨和牙齒缺損填充與修復以及膠黏劑載藥體系等生物醫學領域中的應用，并展望了醫用膠黏劑的未來發展方向，包括其在醫療美容和微整形領域的潛在應用前景和目前的產品開發策略。

圖1 仿生醫用膠黏劑及其應用Fig.1 Biomimetic tissue adhesives and their applications

1 聚合物基仿生醫用膠黏劑的開發策略與黏合機理

1.1 生物仿生膠黏劑

1.1.1 纖維蛋白膠（fibrin glue, FG） 作為人體血液中的一種蛋白質，纖維蛋白在血液凝固過程中起重要作用，其在外科手術中的應用可追溯到1909年[2]。典型FG主要由濃縮的纖維蛋白原（組分A，含凝血因子XIII和其他血漿蛋白）和凝血酶（組分B，含氯化鈣和纖維蛋白溶解抑制劑）組成，它能模擬凝血級聯反應的最后階段，是目前臨床上使用最廣泛的組織黏合劑[10,15,41]。組分A和B混合后，纖維蛋白原在凝血酶作用下形成纖維蛋白單體，并進一步形成聚合物。同時凝血酶在氯化鈣存在下激活凝血因子XIII，使其轉變為因子XIIIa，通過使纖維蛋白分子間形成酰胺鍵交聯并形成不溶性凝塊而穩定交聯網絡，并同時與周圍生物組織間形成交聯（圖2（a））。FG具有良好的生物相容性和降解性，可噴涂或注射，且具有成膠速率快、易于操作等優點，常被視為醫用膠黏劑的標準。

纖維蛋白膠于1998年獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準以前，已在歐洲廣泛應用于臨床。目前市場上的纖維蛋白膠品牌主要有Tisseel（Baxter公司）、Evicel（Ethicon）、CryoSeal（Thermogen）、Hemaseel（Haemacure Corp.）、Crosseal（Omrix）和TachoSil（Pharmaceuticals International GmbH）。纖維蛋白膠具有止血功能，常被用作止血劑和密封劑，在各類外科手術中用于局部止血、防止滲透、防止組織黏連和促進愈合[2,10]，用在骨組織工程中[42]以及作為藥物載體用于腫瘤切除后的局部免疫治療[5]。然而，纖維蛋白膠對生物組織的黏附強度低，它的使用還可能帶來風險和安全威脅。牛源凝血酶可引起一些病人的過敏反應，還有傳染疾病的風險。人體血液與牛源凝血因子V或凝血酶反應時有可能產生一些抗體，它們可能與人體凝血過程產生交叉反應，嚴重時會導致出血。人源凝血酶的開發雖能在一定程度上解決這些問題，但也有艾滋病、甲/乙/丙型肝炎等血液源疾病傳播的風險[10,22]。此外，蛋白等的低溫儲藏和冷鏈運輸也增加了FG的使用成本。

圖2 （a）纖維蛋白膠的作用機理（模擬人體中凝血級聯反應的最后階段）；（b）轉谷氨酰胺酶催化的膠黏劑的交聯機理Fig.2 （a）Mechanism of action of fibrin glue, simulating the final stage of the coagulation cascade in the human body; （b）Cross-linking mechanism of glutamine transferase-catalyzed adhesivers

1.1.2 轉谷氨酰胺酶催化的膠黏劑 轉谷氨酰胺酶可在人體中催化蛋白質間/內的酰基轉移反應，從而導致蛋白質（或多肽）之間發生共價交聯，一般用于形成生物屏障的制造以及結構的穩定所必需的交聯蛋白質，如血液凝塊（凝血因子XIII）[43]、皮膚（角質形成）和頭發。在哺乳動物細胞中，轉谷氨酰胺酶是鈣依賴性的[43]。一種非鈣依賴性的微生物轉谷氨酰胺酶（microbial transglutaminase, mTG）的發現促進了各種相關應用的研究，尤其是在食品工業中被用來交聯蛋白質，改善富含蛋白質食品如魚糜、火腿、仿蟹肉和魚丸等的質地[11]。2010年，這種被稱為“肉膠”的食品添加劑在歐盟被禁止使用。然而，這并不影響其在膠黏劑領域中的應用。mTG曾被用于催化谷氨酰胺和賴氨酸殘基之間的酰基轉移反應而使明膠交聯（圖2（b）），凝膠時間可控制在幾分鐘之內。所得膠黏劑的楊氏模量與纖維蛋白膠相當，而其搭接剪切黏結強度（lap-shear adhesion strength）則顯著高于纖維蛋白膠的相應值[11,44]。mTG除了能催化谷氨酰胺和賴氨酸殘基之間的酰基轉移反應，還能催化谷氨酰胺和其他殼聚糖側鏈胺基等的反應[11,45]，被廣泛用于醫用膠黏劑的開發中，且所得膠黏劑對生物組織的黏結力強，pH和熱穩定性好，然而，mTG的生物安全性還有待進一步驗證。

1.1.3 基于大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑 大鯢（娃娃魚）的皮膚腺體在受到刺激時會分泌白色黏液，其主要成分是蛋白質、氨基酸、黏多糖及抗菌肽等。據《本草經集注》記載，大約1 600年前的南北朝時期人們就用大鯢的皮膚分泌物來治療燒傷。Deng等[14]收集了大鯢皮膚黏液，經純化、冷凍干燥和研磨后即可得到一種用于傷口愈合的基于大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑。這種組織膠黏劑比纖維蛋白膠具有更強的組織黏附能力，且展現出優于氰基丙烯酸酯膠黏劑的彈性和生物相容性，可以促進皮膚傷口的愈合并在3周內完全降解。Deng等[14]在大鯢、蟾蜍等3種兩棲動物分泌的皮膚黏液中檢測出56種不同類型的抗菌肽，這些抗菌肽能夠顯著抑制細菌的生長。基于大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑的開發為仿生膠黏劑的研究開辟了新的領域。

1.1.4 活細菌膠黏劑 即使在水流不斷沖刷下，細菌也能靠其對水下表面的黏附力在水下環境中定殖。新月形莖桿菌（Caulobacter crescentus）能夠分泌一種黏稠的含糖物質，使其成為最早出現在水下表面的定殖菌之一[12]。2006年，Tsang等[12]利用一種微操作技術，測得了新月形莖桿菌單細胞在硼硅酸鹽基底上的黏附力，發現其與基底的黏附強度大于68 N/mm2，超過壁虎的腳趾剛毛對表面的黏附強度，比其他任何已知的生物黏合劑的黏附強度都高。Zhang等[13]結合基因工程和材料科學，通過對枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）進行基因改造使其能夠將貽貝足蛋白（TasA-Mefp5）嵌入到富含工程淀粉樣蛋白的功能化細胞外基質中，將貽貝、藤壺和沙堡蠕蟲這3種海洋生物所采取的水下黏合策略整合起來，得到黏附性枯草芽孢桿菌生物被膜，首次發展了一種兼具強大黏附能力和生物活性的多功能活體膠水，展現出只有生命系統才擁有的環境響應和自我再生能力，可按需實現機械修復甚至自主修復，包括光控空間靶向修復和血液感應自主修復（圖3）[46]。

圖3 工程化活細菌生物膜膠黏劑的環境響應和自主修復[46]Fig.3 Environmental response and self-repair of engineered live bacterial biofilm adhesives[46]

最近，乳酸桿菌提取物被證明能夠促進干細胞遷移、干細胞標志物的表達、成骨分化和增殖，并能促進小鼠的創面愈合[47]。通過編碼CXCL12的質粒進行基因改造的乳酸菌將CXCL12細菌局部注射到小鼠傷口，其作為活性藥物工廠能促進真皮細胞和巨噬細胞的增殖，并通過產生趨化因子提高了巨噬細胞中轉化生長因子β（TGF-β）水平的表達，在高血糖或周圍缺血、慢性傷口相關疾病以及人類皮膚創傷模型中促進傷口閉合[48]。值得注意的是，用于傷口治療的細菌多是益生菌。初步的安全性研究表明，局部應用基因工程改造細菌，使之只對傷口產生影響，在全身循環系統中檢測不到細菌及其產生的趨化因子[48]。雖然目前活體膠水尚未應用于醫療領域，但隨著近年來基因編輯技術的廣泛應用，在不久的將來，能夠產生黏性物質的細菌或基因工程改造的細菌有望作為多功能藥用活體膠水用在慢性傷口等難愈合傷口的治療中，這將成為醫用膠黏劑領域的研究熱點。

1.2 化學仿生膠黏劑

1.2.1 多酚類膠黏劑 本節將著重介紹含有酪氨酸基（含單酚羥基）[16,17]、貽貝仿生（含鄰苯二酚）[18-26]和單寧仿生（含鄰苯三酚）[27-29]的仿生醫用膠黏劑的開發。

（1）仿生酪氨酸基膠黏劑：在蜻蜓翅樹脂蛋白、蠶絲蛋白、蝗蟲角質層等昆蟲結構蛋白中，酪氨酸殘基之間可以通過光氧化反應自發地發生交聯[16,17,49]，從而賦予蛋白質一定的結構穩定性和彈性。Jeon等[50]報道了一種富含酪氨酸基、可見光交聯的仿生醫用膠黏劑。在體內、外研究中，該膠黏劑表現出優異的濕態組織黏附性和良好的生物相容性。此外，使用可見光激活交聯能實現可控、安全、快速的傷口封閉和愈合。Kim等[49]通過酪氨酸交聯透明質酸（HA）和明膠制備了一種基于新型重組酪氨酸酶介導交聯的膠黏劑水凝膠。該膠黏劑可在1 min內完全凝膠化，明顯提升了膠黏劑水凝膠的物理性能和黏附性能。該水凝膠膠黏劑可注射或噴涂在組織工程和再生醫學中，具有強大的應用潛力（圖4）。

圖4 酪氨酸基膠黏劑的合成與應用示例[49,50]Fig.4 Synthesis and representative application of tyrosine based adhesives[49,50]

（2）貽貝仿生膠黏劑：貽貝是一種廣泛分布于沿海和近海區域的甲殼類海洋生物，在濕態環境或水下可在各種材料表面產生強力黏附，這是因為貽貝的足絲腺能夠分泌大量的富含L-3,4-二羥基苯丙氨酸（L-DOPA，多巴）和賴氨酸（L-Lysine）的足絲蛋白（MAP），使貽貝通過“黏附盤”在水下牢固地黏附在各種材料表面（圖5）[51-54]。L-DOPA 是一種含有兒茶酚（鄰苯二酚）基團的特殊氨基酸，可以通過與有機或無機表面形成共價鍵或氫鍵、金屬-兒茶酚復合物等非共價相互作用產生強力黏附[55]。在海水的堿性條件和氧化物存在下，兒茶酚基團能被氧化成苯醌，然后通過偶聯反應形成交聯網絡，并同時與生物組織表面的―NH2、―SH、―OH和―COOH等官能團發生化學反應，通過化學錨定對生物組織產生強力黏附[22,24-26]。未氧化的鄰苯二酚基團和海水中的多價陽離子之間的金屬螯合作用也能提高黏附強度。在海洋中，貽貝需要借助帶正電的賴氨酸殘基驅趕巖石表面的水合陽離子，才能使多巴接近巖石表面，陽離子和兒茶酚基團協同能夠提高黏附強度[56]。陽離子-π相互作用、氫鍵和范德華力等也是足絲蛋白強內聚力的重要來源。Xu等[57]研究表明，貽貝足絲角質層上Fe3+和Fe2+濃度沿著厚度方向呈現梯度分布。富含Fe3+的表層更加堅硬，可減少離子內滲，保護內部Fe2+與兒茶酚形成復合結構，增強抗拉能力，這對制備具有高強度、高韌性的生物黏合劑具有重要意義。

受貽貝黏附機理啟發，科研工作者開發了一系列含多巴或其衍生物多巴胺等的貽貝仿生高分子膠黏劑。Barrett等[23]將多巴胺（DA）引入枝化的聚乙二醇-聚丙二醇（PEG-PPG）溫敏共聚物的末端，開發了負溶脹的溫敏膠黏劑。Liu等[59]開發了一種由多巴胺修飾的多臂聚乙二醇（PEG-D）和片狀無機納米粒子（鋰藻土）組成的可二次成型的貽貝仿生水凝膠黏合劑。這種水凝膠固化初期顯示出良好的拉伸性，同時保持了可塑性和黏合性，更容易停留在縫合區域從而實現有效密封，有望在臨床上作為腸吻合術的輔助黏合劑。Cui等[20]開發了含疏水內核和多巴胺末端的超支化聚合物，該聚合物與水接觸后會迅速發生相分離形成凝聚體，在各種環境中對各種材料產生較強黏附。Guo和Mehdizadeh等[24-26]將多巴胺引入檸檬酸基聚合物，通過簡單的“一鍋法”聚合反應開發了一系列受貽貝啟發的檸檬酸基膠黏劑（iCMBA，圖6），引入抗細菌和真菌的性能，用于軟組織傷口黏合和硬組織修復，并發現生物相容性良好且有促成骨活性的氧化鎂（MgO）顆粒也能交聯iCMBA[60]，拓展了氧化劑的選擇范圍。Ryu等[61]將殼聚糖和多巴胺共價接枝，然后通過與含巰基末端的聚醚F127（聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（PEG-PPG-PEG）三嵌段共聚物）交聯，制備出一種具有溫敏性的膠黏劑。該溫敏性膠黏劑在室溫下呈現溶膠狀態，在體溫下能立即轉變為凝膠狀態，可作為單組分膠黏劑用于創面修復[62]。Zhao等[63]將鄰苯二酚-Fe3+配位交聯的聚（癸二酸甘油酯）-co-聚乙二醇-g-鄰苯二酚（PEGSD）和四重氫鍵交聯的脲基嘧啶酮改性明膠（GTU）結合，開發了一種生理條件下的可注射雙網絡自修復型水凝膠黏合劑，用于治療耐藥菌感染和全層皮膚切口/缺損修復。Han等[64]設計了一種高韌性聚多巴胺-聚丙烯酰胺（PDAPAM）膠黏劑水凝膠，該膠黏劑水凝膠具有良好的細胞相容性和組織黏附性。同時，利用PDA將氧化石墨烯（GO）部分還原為導電石墨烯，設計了一種導電、可拉伸、自黏附和自修復的膠黏劑水凝膠[65]。

圖5 （a）貽貝的宏觀照片；（b）足絲黏附盤的結構示意圖[58]Fig.5 （a） Photograph of mussel; （b） Schematic representation of the distribution of known proteins in the byssal plaque and distal thread[58]

圖6 受貽貝啟發的檸檬酸基膠黏劑的開發[25, 26, 60]Fig.6 Development of citrate-based mussel inspired adhesives[25, 26, 60]

（3）天然植物多酚膠黏劑：天然植物多酚（plant polyphenol）是一類廣泛存在于茶葉和水果中的具有多酚結構的聚合物[27,66,67]，其中大多含有鄰苯三酚基團（圖7），具有很強的生物活性，并具有抗氧化、抗腫瘤、抗菌和止血等功能[68-72]。因此，植物多酚在仿生學、材料學和生物醫學等領域應用較為廣泛，大量用于黏合劑、化妝品、藥品和食品等的生產和研究中。

圖7 天然植物和飲料中各種多酚的化學結構[66]Fig.7 Chemical structure of various polyphenols in natural plants and drinks[66]

Gan等[73]受植物多酚黏附策略的啟發，基于銀（Ag）-木質素納米粒子觸發動態氧化還原兒茶酚化學，開發出具有優異力學性能、抗菌性能的膠黏劑。該氧化還原系統能循環產生兒茶酚基團，賦予膠黏劑長期和可重復的黏附能力。Ag-木質素納米粒子可以產生自由基引發單體聚合，并可維持膠黏劑水凝膠網絡中的醌基-兒茶酚基團的氧化還原平衡。膠黏劑水凝膠網絡中存在的共價和非共價相互作用也賦予了膠黏劑高韌性。Zhao等[74]通過聚乙烯吡咯烷酮（PVP）中的叔酰胺基團和沒食子酸（GA）中的羥基之間的氫鍵連接，制備了一種可自愈、可注射、可拉伸、自黏、生物相容性和導電性良好的PVP/GA復合水凝膠。PVP/GA復合水凝膠具有良好的損傷后自愈性能，且具有良好的延展性，并能附著在人體皮膚上，可根據阻力信號精確檢測人體生理活動信號，可應用于電子皮膚、可穿戴生物傳感器和人體運動監測設備。Ramírez-Barrón等[75]用沒食子酸對明膠進行功能化，進而與有機硅聚合物形成交聯網絡，從而獲得高效的生物黏附材料。Guo等[27]通過簡便高效、易于量產的一步反應合成了單寧酸改性的明膠，然后與硝酸銀（AgNO3）反應，使其原位還原為銀納米顆粒（Ag NP），得到了抗菌的醫用膠黏劑。利用天然膠黏劑單寧的強黏附性能，Guo等[76]通過一步反應制備了單寧或單寧和銀納米顆粒涂覆的羥基磷灰石（THA或Ag-THA），并利用錨定在羥基磷灰石表面單寧的酚羥基與檸檬酸基聚合物中的羧基發生化學反應，將有機相和無機相橋連起來，改善了兩相相容性，使復合物的壓縮強度從低于220 MPa提高到大于320 MPa，超過了人體皮質骨的強度。單寧的引入還能促進細胞黏附和生物礦化，并帶來抗菌性能，有望用于開發新型多功能骨科材料。Fan等[77]利用多酚超分子化學，通過一鍋法制備得到的聚二甲基二烯丙基氯化銨/單寧酸（PDDA/TA）水凝膠可同時提高水凝膠體系的內聚力和黏附強度（圖8（a））。Ke等[78]以絲素蛋白（SF）和單寧酸（TA）為基礎構建的水凝膠膠黏劑在水凝膠形成過程中能原位生成銀納米粒子，以提高其抗菌能力，可用于組織/傷口愈合，對于縮短手術時間、減少治療的細菌感染和防止體液泄漏等具有重要意義（圖8（b））。

圖8 TA基膠黏劑的合成[77,78]Fig.8 Synthesis of TA based adhesives[77,78]

1.2.2 沙堡蠕蟲仿生膠黏劑 沙堡蠕蟲（Phragmatopoma Californica）生活在北美西海岸，通過自身分泌的黏性物質將沙粒和貝殼碎片等黏在一起建造沙堡居住（圖9（a）），其分泌腺的每個分泌細胞都有成百上千個黏合劑顆粒，能產生“均質”或“異質”分泌顆粒，可按需遞送。沙堡蠕蟲分泌出的生物黏附膠水除了有適量的DOPA存在，還包含6種不同類型的黏附蛋白（陽離子和陰離子型蛋白質）、硫酸多糖和鎂離子（圖9（c））。其中，陽離子型蛋白包括Pc1、Pc2、Pc4和Pc5；陰離子型蛋白質包括Pc3A和Pc3B[79]。沙堡蠕蟲分泌的黏附劑在水下與這些顆粒混合，約30 s發生初始固化，依靠海水和分泌系統的pH差異使得Mg2+與Pc3之間的鍵強發生改變，又利用磷酸鹽增強固化，Ca2+、Zn2+、Fe3+等通過與DOPA配位螯合促進固化，將分泌顆粒固定。初始固化后的幾小時之后發生二次固化，其中DOPA可以利用氫鍵、陽離子-π相互作用、π-π相互作用等與目標表面和膠水內部形成非共價相互作用，從而增強膠水的內聚力，膠水的顏色逐漸從灰白色轉變成褐色，黏附劑最終固化形成多孔結構，其間充滿間隙液（圖9（b））[80-82]。

圖9 （a）沙堡蠕蟲的圖像；（b）利用玻璃珠建造的保護殼（I）、玻璃珠之間的黏結（Ⅱ）、二次固化后變成褐色（Ⅲ）、固化后膠水的多孔結構（Ⅳ）；（c）Pc2和Pc3A的化學組成[79]Fig.9 （a）Image of sandcastle worms; （b）Glass beads can also be used by the worms for building shells（I）, the adhesive between glass beads（II）, the initially white glue turned brownish after protein secretion（III）, the final adhesive has a porous, foam-like structure（IV）;（c）Chemical composites of cationic Pc2 and anionic Pc3A[79]

1.3 物理仿生膠黏劑

根據黏附機理的不同，仿生黏附材料大致可分為可逆黏附和永久黏附兩大類。壁虎的可逆黏附是基于其腳趾多尺度微納結構與接觸面間的范德華力，貽貝的永久黏附則源自其分泌的黏附蛋白。本節將主要介紹受壁虎等啟發的物理仿生醫用膠黏劑的開發。

1.3.1 壁虎仿生膠黏劑 壁虎能牢牢黏附在各種基底表面，甚至垂直的墻壁，主要歸功于其腳趾的精細結構（圖10）。壁虎的每個腳趾上都有由數百個鏟狀匙突組成的剛毛陣列，鏟狀匙突和各種基底表面之間通過范德華力在親水/疏水、粗糙/光滑的幾乎任何表面上獲得了大的黏附力和摩擦力[3,83]。

受壁虎腳趾黏附機理的啟發，模擬壁虎剛毛表面拓撲結構的黏附表面已成為目前仿生材料的研究熱點之一[84]，研究者們相繼開發了多種壁虎仿生醫用膠黏劑。Mahdavi等[32]基于聚癸二酸甘油酯（PGSA）通過紫外光固化法制備了納米圖案化的PGSA黏附貼片，其黏附強度比無圖案化的聚合物膜的黏附強度高近2倍。為了進一步提高黏附貼片對生物組織的黏附強度，Mahdavi等[32]在壁虎仿生PGSA黏附貼片上涂了一層薄薄的具有醛官能團的氧化葡聚糖以促進其與生物組織的共價交聯。體內實驗證明該黏附貼片排異反應小，可代替手術縫合線或鉚釘用于封閉傷口。Liu等[85]設計了一種在PDMS基板上形成具有微圖案結構的纖維蛋白膠和絲素蛋白黏附貼片（MSFA），即使在潮濕條件下也能牢固黏附在人的皮膚上，且可以很容易地集成到柔性電子設備中。通過對MSFA的黏附力進行微調，可以避免在設備去除過程中出現的疼痛，解決了現有醫用膠黏帶普遍存在的問題。MSFA的優異黏附性和可重復使用性使其成為各種流行傳感器和設備應用（如脈搏、體溫或化學傳感器）的理想膠黏劑。Ma等[86]受壁虎啟發，提出了一種新的概念，即可逆地調節濕態環境下的黏附和分離。通過聚二甲基硅氧烷（PDMS）制備出仿生壁虎黏合劑（TRGA），將PDMS電極與納米粒子（NPs）結合，顯示出良好的近紅外（NIR）光熱效應，進而通過NIR作用控制材料的黏附性能。

1.3.2 章魚、吸盤魚仿生膠黏劑 章魚是一種通常在海底巖石或縫隙中棲息的海洋軟體動物。章魚臂上覆蓋著用作肌肉液壓調節的錐狀吸盤，使其能夠黏附在光滑、粗糙或不規則的各種表面。章魚吸盤包括漏斗和髖臼兩部分，其中漏斗作為吸盤的主要結構，可直接與材料界面接觸，其表面存在大量凹槽和細齒狀形態，有利于增強黏附（圖11）[34,35]。漏斗邊緣有一圈折疊的纖維組織，可起到密封作用。章魚通過吸盤附著到目標物，在邊緣處形成密封，然后在髖臼中引起負壓從而產生附著力，附著力與目標表面的材料性質無關[87]。受章魚吸盤黏附策略啟發，研究者開發出了多種表面圖案化的可逆組織黏性材料。Baik等[35]通過帶丙烯酸酯側鏈的聚氨酯的聚合物反應開發了一種牢固且高度可逆的膠黏劑，該膠黏劑可以輕松地附著在潮濕的粗糙表面上。Oh等[88]開發了一種模擬章魚微結構的可貼在皮膚上的溫度傳感器黏附貼片。Chen等[89]開發了一種用于在PDMS基板上制造非密堆積納米吸盤的簡單且可擴展的模板技術。模板化的納米吸盤陣列在干燥表面和潮濕表面上均顯示了出色的黏附能力，可用于止血、傷口護理等。

圖10 壁虎的分級結構：（a）壁虎的光學圖像；（b）壁虎腳趾放大圖；（c）剛毛陣列的SEM圖；（d）單個剛毛的SEM圖；（e）剛毛的細末分支的SEM圖[3]Fig.10 Hierarchical structure of gecko: （a） Optical image of gecko; （b） Enlarged picture of gecko toe; （c） SEM image of bristle arrays; （d）SEM diagram of a single bristle; （e） SEM image of the finery branches of the bristles[3]

圖11 （a）章魚吸盤結構；（b）髖臼結構；（c）黏附過程[33,34]Fig.11 （a） Image of an octopus sucker; （b） Aacetabular structure of an octopus; （c） Adhesion process of octopus[33,34]

吸盤魚又名懶漢魚，它們依靠頭上的吸盤將自己牢牢地固定在海龜、鯊魚或船底，以宿主吃剩的殘渣為生。受吸盤魚特殊吸盤結構啟發，Wang等[36]通過3D打印模擬吸盤魚的構造，開發了吸盤魚仿生黏附材料，用于水下航行器的開發。

1.3.3 常春藤仿生膠黏劑 常春藤（English ivy）是原生于歐洲和西亞的藤狀植物，能爬升陡峭乃至垂直的表面。Huang等[37]研究表明常春藤之所以能“抓住”陡峭墻壁，并對其施加強大的黏附力，以致可以從墻體上撕下磚塊并破壞建筑物外墻，是因為它能分泌球狀糖蛋白納米顆粒。這些常春藤納米顆粒分散液由于特性黏度低（比海藻酸鈉溶液、果膠等低約1個數量級），能順利滲透到墻體縫隙中成膜，并通過鈣交聯進一步增強膜強度，從而使常春藤的須根與其攀爬的表面之間形成強有力的機械鎖合（圖12）。常春藤糖蛋白是一組由阿拉伯聚糖蛋白（arabinoglactan proteins, AGPs）組成的大分子，屬于富含羥脯氨酸的糖蛋白家族[90,91]。果膠基體上的糖醛酸殘基與AGPs之間的鈣依賴性靜電結合是膠漿有效交聯（固化）的驅動力。常春藤所采取的黏附策略啟示了我們改變聚合物的水分散狀態從而改變其流動性能夠使膠黏劑更好地浸潤并滲透到所黏接的表面，為醫用膠黏劑的開發提供了新思路。

圖12 （a）常春藤枝附著在墻上（黃色圈出的區域有豐富的須根）；（b）常春藤納米顆粒的AFM圖；（c）常春藤納米顆粒的交聯和黏附過程[37]Fig.12 （a） Ivy shoots attached to the wall（Rich adventitious roots observed in the area circled in yellow）; （b） AFM image of the purified ivy nanoparticles; （c） Crosslinking and adhesion of ivy nanoparticles[37]

1.4 蛞蝓仿生等其他仿生膠黏劑

蛞蝓是陸生腹足類軟體動物，能分泌一種由電荷相互作用構成的堅韌基質和貫穿其中的陽離子蛋白組成的黏液，使蛞蝓能強力黏附在其爬行表面（圖13（a））[92]。受此啟發，Suo、Zhao課題組[38-40,93]開發了一類對生物組織黏附強度高（高強）、韌性好（高韌，內聚強度高）的高強韌固態膠黏劑。它們由黏附層和耗散層組成：黏附層通過電荷相互作用潤濕并通過共價鍵化學錨定生物組織（表面帶負電荷），同時足夠柔軟以適應組織的動態運動[38,39,93]；耗散層足夠堅韌，能通過形變滯后有效耗散黏附界面被拉伸時傳遞的能量。兩者協同，使該高強韌固態膠黏劑對生物組織的濕態黏附能量高達1000 J/m2以上，為纖維蛋白膠（應用最廣的醫用膠黏劑）的100倍以上，遠高于聚合物網絡的強度極限[94]。

絨蟲是生活在南半球和赤道附近溫帶和熱帶森林的灌木叢中的無脊椎動物。它們可以通過頭部兩側的噴嘴狀延伸處噴出一種由分散的納米微球組成的黏液（稱為黏液乳頭），在噴射過程中，液體黏液轉變為黏彈性黏附纖維，可以附著并捕捉獵物（圖13（b））[95-97]。Baer等[98]證實這種黏附機理主要是成分蛋白上的磷酸基團介導的靜電相互作用，該研究對于仿生超分子化學聚合物的制備具有一定的啟發。

樹蛙主要通過腳趾墊和黏附基底之間的流體進行濕式黏附，黏附力被認為是毛細作用以及與黏度有關的流體動力，但不排除范德華力的作用[99]。樹蛙的黏附機制在柔軟的濕潤表面上提供了良好的黏附性和摩擦力。Kim等[100]報道了一種具有六角形微圖案、高度排水、可重復使用的黏性皮膚貼片的設計，該圖案的靈感來自于樹蛙腳趾墊中的分層微通道網絡和章魚吸盤中的結構（圖13（c））。用氧化石墨烯涂層之后，該貼片可用作柔性電極，即使在運動狀態下也足夠靈敏，可以在潮濕的皮膚上接收生物信號，從而為開發適用于內部和外部器官的體外和體內集成醫療設備建立新的策略。

圖13 （a）蛞蝓照片；（b）絨蟲防御時分泌的黏液；（c）樹蛙腳墊的照片和其腳墊上六邊形結構的SEM圖像[100]Fig.13 （a） Photograph of slug; （b） Ejection of capture slime by the animal after provoking defensive behavior; （c） Photograph of pads of a tree frog and SEM images of hexagonal structures on its pads[100]

2 仿生膠黏劑的應用

2.1 軟/硬組織再生修復

2.1.1 傷口黏合劑 相對于傳統的手術縫合線等傷口縫合方式，醫用膠黏劑使用方便，可以縮短手術時間、減少對組織的損傷、促進傷口愈合并減輕疤痕形成，提供更好的液/氣密封。醫用膠黏劑被廣泛用于軟組織傷口特別是狹長的小傷口的封閉中。纖維蛋白膠是臨床應用最廣的醫用膠黏劑，能用于軟組織傷口黏合修復，但其對生物組織的黏附強度較低[2,3]。mTG催化交聯的明膠或殼聚糖也曾被用于軟組織黏合，其對生物組織的黏附強度顯著高于纖維蛋白膠[11,44]。大鯢皮膚分泌物制備的組織膠黏劑也展現出優于纖維蛋白膠的組織黏附能力，以及優于氰基丙烯酸酯膠黏劑的彈性和生物相容性，可促進皮膚傷口的愈合[14]。

為解決現有醫用膠黏劑對生物組織黏附強度低的問題，Mehdizadeh等[26]將多巴或多巴胺引入檸檬酸基聚合物中，開發了可注射的iCMBA，其對生物組織的濕態黏附強度最高為纖維蛋白膠的8倍，能代替手術縫合線用于軟組織的黏合修復。進一步地，Guo等[24]將“點擊化學”引入到iCMBA中，使膠黏劑對生物組織的黏附強度提高到纖維蛋白膠的13倍，并同時顯著增強了膠黏劑的內聚強度。Lu等[60]還發現氧化鎂（MgO）顆粒通過與iCMBA簡單的非均相混合即能得到交聯，并能同步賦予膠黏劑抗菌活性。鑒于鎂離子的促成骨活性，該膠黏劑既適用于軟組織黏合修復又具有作為硬組織黏合劑的潛力。Peng等[101]以多巴胺和雙丙烯酰胺為原料，通過Michael加成反應一步合成了一系列含兒茶酚的聚酰胺（CPAA）聚合物，并引入雙性離子磺酸基甜菜堿來調節親、疏水性，從而用作軟組織傷口黏合修復。Liu等[102]通過多巴胺修飾PEG結合已經合成的納米硅酸鹽制備得到可注射納米復合水凝膠膠黏劑。多巴胺的仿生黏附性提高了膠黏劑的力學性能和黏附性能。在大鼠皮下植入實驗中，該納米復合水凝膠膠黏劑產生的炎癥反應較輕，因此可較好地用于組織修復。此外，Li等[103]在多巴胺改性聚乙二醇膠黏劑中加入一定量明膠微凝膠，縮短了凝膠時間，提高了膠凝網絡的彈性模量和交聯密度，顯著提高了膠黏劑的黏附性能并改善了生物活性。Pandey等[104]在貽貝仿生膠黏劑中引入聚乳酸-乙醇酸（PLGA）納米顆粒，增強了膠黏劑的黏附強度并將其用于傷口黏合。Zhao等[63]設計了一種生理條件下可注射的物理自修復水凝膠黏合劑，以治療多藥耐藥細菌感染和全層皮膚切口/缺損修復。該水凝膠膠黏劑由鄰苯二酚-Fe3+配位交聯聚（癸二酸甘油酯）-co-聚（乙二醇）-g-鄰苯二酚和多重氫鍵交聯的脲嘧啶酮改性明膠組成，具有優異的抗氧化性、近紅外/pH響應性和形狀適應性。Huang等[105]利用明膠和多巴胺的低溫聚合制備了一系列可生物降解的互穿聚合物網絡（IPN）凍干凝膠止血材料。明膠和聚多巴胺交聯組成的IPN結構使得該凍干凝膠具有良好的可注射性、較強的力學性能和形狀記憶功能，能夠快速止血，且具有優異的抗氧化活性和光熱殺菌能力。

2.1.2 止血劑 過度失血是戰爭創傷、交通事故、自然災害以及手術治療過程中致死的主要原因，因此對于中、重度出血的快速、高效止血尤為重要。因為仿生膠黏劑都是模擬人體凝血過程的最后階段而開發的，纖維蛋白膠及轉谷氨酰胺酶催化的膠黏劑常被用作止血劑[2,3]。Cui等[20]通過季戊四醇四丙烯酸酯、短鏈聚乙二醇二丙烯酸酯和多巴胺鹽酸鹽進行三元邁克爾加成反應，制備了一種同時具有疏水骨架和親水官能團的超支化聚合物黏合劑（HBPA）。該黏合劑遇水即黏，不僅可以實現在水下對多種基質的強黏附，并且利用模塊化反應在該黏合劑體系中引入長鏈烷基胺還可實現對動脈血管以及深度不規則傷口的快速止血。Liu等[106]研制了一種可降解、抗菌的聚多巴胺包覆二氧化硅納米顆粒（PDA/SiNP）用于出血控制。PDA/SiNP凍干后形成多孔網絡，含有酚羥基、氨基，疏水性好，有利于細胞聚集和凝血。PDA/SiNP可激活凝血級聯反應、黏附血小板和聚集紅細胞從而顯著促進凝血，比市售Celox體外止血劑的凝血時間縮短了近150 s。另外，PDA/SiNP在208 h后仍表現出對大腸桿菌的持久抑制作用，為二氧化硅止血劑和非金屬離子抗菌劑的設計提供了新的途徑。Hasani-Sadrabadi等[107]受生物膜與貽貝強力黏附機制的啟發，以殼聚糖接枝甲基丙烯酸酯（CMC-MA）、多巴胺和N-羥甲基丙烯酰胺（NMA），通過簡單的自由基聚合過程，制備了一種新型的雙仿生黏附水凝膠（DBAH）。該水凝膠在濕潤和動態的體內環境表現出優異的止血能力和抗菌活性。植物多酚如單寧等由于具有強烈的收斂性，也常被用來開發止血材料。Shim等[108]利用天然植物TA與DNA制備新型膠黏劑水凝膠（TA水凝膠）。TA通過一種新的作用方式在磷酸二酯鍵之間可逆連接，起到了“分子膠”的作用，從而形成可降解的DNA水凝膠，在體內表現出優異的止血能力。Ke等[78]以絲素（SF）和單寧酸與原位生成的銀納米粒子結合制備了功能化抗菌水凝膠膠黏劑。絲素單寧酸復合生物黏合劑可作為傷口敷料用于組織/傷口愈合，對于縮短手術時間、減少細菌感染和防止體液泄漏等組織/傷口愈合具有重要意義。

2.1.3 密封劑 密封劑用于提供水密性（如腦脊液（CSF））或氣密性（如肺手術后）密封。醫用膠黏劑常被用作密封劑，用于防止腦脊液滲漏，心臟、肺等內臟器官密封，以及血管縫合后用于防止滲漏等[2,3]。通過蛞蝓的黏附策略仿生，Li和Sun等[38,39]通過黏附層和耗散層結合的策略開發了一系列高強、高韌的固態膠黏劑，該固態膠黏劑被用作黏附貼片黏附在有滲漏的離體豬心臟上以防止液體滲漏，其破裂壓力（burst pressure）接近400 mmHg（1 mmHg≈133.3 Pa）。Yuk等[40]開發了由天然聚合物（明膠或殼聚糖）和接枝N-琥珀酰亞胺酯的聚丙烯酸組成的干燥雙面膠膠黏劑（DST）。干燥的DST通過吸水作用能快速去除生物組織表面的界面水，從而與表面通過氫鍵產生初黏力，并通過與組織表面的胺基發生共價交聯進一步提高DST的黏附穩定性和強度。體外小鼠、大鼠和豬離體模型實驗表明，DST可在5 s內實現多種濕動態組織與工程固體的強黏附，可用作組織黏合劑和密封劑，以及將可穿戴和可植入裝置黏附到濕組織上。尿路瘺管是泌尿系統的異常開口，是一種嚴重的并發癥，傳統的治療方法并不令人滿意，液體組織黏合劑或密封劑能用來更有效和無創性地修復瘺管。Kim等[109]開發了一種獨特的與水不互溶的貽貝啟發的蛋白基生物黏附劑（WIMBA），它具有較強的水下黏附性，能成功封閉離體尿瘺，具有良好的耐久性和適應性。

2.1.4 硬組織膠黏劑 除了用于軟組織傷口黏合修復，醫用膠黏劑還能用于骨和牙齒缺損的填充，用于骨折特別是粉碎性骨折的內固定以及連接軟組織和硬組織。與傳統的內固定裝置相比，骨膠黏劑在治療骨損傷方面具有顯著優勢，包括粉碎性骨折的更好固定和分散性骨折碎片的空間位置保持。骨膠黏劑的設計除了具有黏接性能外，還具有生物降解性、生物相容性和多種功能性。受沙堡蠕蟲啟發，Kirillova等[30]制備了一種以磷酸鈣和磷酸絲氨酸為原料的新型骨膠黏劑，這種骨膠黏劑在潮濕環境中幾分鐘即可固化，具有較高的骨黏接強度。在該骨膠黏劑中添加7%（質量分數）的PLGA顆粒黏接強度最好。Winslow等[110]以沙堡蠕蟲分泌的天然黏合劑為模型，合成了聚合物基醫用膠黏劑并用于大鼠顱骨修復。該沙堡蠕蟲仿生醫用膠黏劑體內、外生物相容性良好，可促進成骨細胞的黏附和遷移，在顱骨重建方面具有一定潛力。Xie等[4]將貽貝啟發的檸檬酸基生物膠黏劑與羥基磷灰石復合，開發了骨膠黏劑，其展現出較強的骨黏附能力，能促進兔粉碎性骨折的黏合修復。Bai等[111]利用單寧酸與絲素蛋白和羥基磷灰石進行自發共組裝，制備了一種耐水和誘導骨再生的有機/無機骨膠黏劑，在體內顯示出良好的骨再生效果。

2.1.5 慢性傷口修復 相對于常規的傷口敷料，免縫合的醫用膠黏劑得益于其濕態黏附性能在糖尿病足等慢性傷口的再生修復領域更具有應用前景，但需要在膠黏劑中引入抗菌、抑炎、促再生等功能性。通過含兒茶酚末端的四臂聚乙二醇與硝酸銀發生交聯反應，同時原位生成的銀納米顆粒，Fullenkamp等[112]制備了負載銀納米顆粒的膠黏劑，其能在PBS溶液中持續釋放銀離子至少2周，可以抑制細菌的生長，但對哺乳動物細胞的存活率沒有顯著影響。通過引入抗真菌的十一烯酸及銀納米顆粒等，Guo、Lu等[24,25, 27, 60]先后開發了一系列貽貝及單寧啟發的抗菌膠黏劑，展現了良好的慢性傷口再生修復前景。Wang等[113]針對糖尿病創面易感染、難以血管化及愈合等問題，構建了一種基于天然聚（ε-聚賴氨酸）和外泌體生物活性顆粒組成的水凝膠膠黏劑，該膠黏劑具有抗菌、自修復、可注射、創面黏附特性，長期智能響應控釋外泌體并維持其生物活性，高效實現抗感染，促進內皮細胞增殖遷移、血管形成，可加快糖尿病創面的血管化、膠原沉積和重塑、創面的再上皮化，從而促進慢性創面的快速愈合。外泌體的引入還能增強皮膚附屬器如毛囊的再生[114]，最終實現皮膚組織再生。

2.1.6 其他組織再生修復 傳統的黏多糖基水凝膠的力學性能差，無法滿足軟骨再生的力學要求，且細胞親和性有限，不易固定細胞。針對這些問題，Han等[115]通過在多巴胺聚合過程中加入硫酸軟骨素（CS），形成PDA-CS 復合物，并將 PDA-CS 復合物分散在彈性高分子網絡中，交聯形成具有合適的力學性能、細胞黏附性和誘導軟骨再生功能的水凝膠PDA-CS-PAM，其中 PDA 和 CS 協同創造無生長因子誘導軟骨再生的微環境，解決了黏多糖力學性能差、缺少細胞黏附性的問題，是軟骨修復新型水凝膠的一大進步。

心肌梗死（MI）是冠狀動脈發生病變，使得動脈內的血流急劇減少或中斷，繼而出現嚴重而持久的心肌急性缺血，最終導致心肌缺血性壞死。梗死后的心肌再生能力差，各種臨床治療手段效果都不盡理想。近年來，隨著再生醫學的發展，可注射水凝膠和心臟貼片這2種不同的策略被廣泛應用于重建梗死后的心肌功能。Liang等[116]設計出一種在體內動態潮濕環境下具有優異黏附性的免縫合導電水凝膠貼片，它能夠方便、快速地涂抹于心肌，成功探索出修復梗死心肌的新途徑：首先將多巴胺和吡咯基團引入超支化聚合物，然后再用Fe3+作為多功能引發劑，使超支化結構中的吡咯和多巴胺基團同時發生聚合，從而賦予凝膠優異的導電性和濕態黏附性，獲得一種免縫合的可涂抹型導電貼片。

針對心血管支架在長期植入過程中會出現再狹窄和晚期血栓的一個重要臨床醫學問題，Yang等[117]通過貽貝仿生設計合成出具有兒茶酚側基和疊氮端基的多肽模擬物，巧妙地將貽貝足蛋白分子的廣譜黏附機制和生物正交點擊化學（bioorthogonal click chemistry）的特異性分子修飾相結合，并用于心血管類支架材料的表面改性。通過快速促進內膜再生修復，有望顯著降低或解決臨床血管支架在應用中面臨的支架內再狹窄和晚期血栓等并發癥的發生。Yang等[118]還自主開發了“金屬-酚-（胺）”表面涂層技術，通過逐步修飾策略，實現了血管支架表面基于NO和肝素協同修飾的內皮功能仿生設計。基于“金屬-酚-（胺）”表面涂層改性技術在血管支架表面構建的Cu（II）-DA/HD納米涂層，不僅賦予血管支架長期、持續、穩定及可控NO催化釋放能力，且表面引入的豐富反應性基團氨基實現了高密度的肝素共價固定，固定的肝素保持了高度的生物活性。通過優化NO和肝素的修飾計量，實現了血管支架內皮功能仿生的最優化設計。該技術構建的內皮功能仿生涂層應用于支架表面改性，賦予了支架優異的抗血栓、調控炎癥、促進內皮再生和抑制支架再狹窄的能力，為發展具有病灶治愈和血管組織修復功能的新一代血管支架提供了極其寶貴的思路并奠定了堅實的基礎。

2.2 膠黏劑藥物載體

手術縫合或器械固定的標準選擇可能不適合位于主要神經和血管周圍的以及脆弱、形狀易于改變或活動的器官或組織。近年來，越來越多的研究者利用膠黏劑將組織再生修復與藥物治療結合起來，開發了一系列具有藥物治療功能的組織膠黏劑（therapeutic tissue adhesive），并將其用于腫瘤切除術后的組織再生和防止復發轉移等。有節奏的（即低劑量和長期的）光動力療法（mPDT）用于治療內部病變，需要將光學器件穩定地固定在內部組織表面，以實現連續的局部光傳輸。Yamagishi等[6]開發了一種由基于近場通信的發光二極管芯片和生物黏附、可伸縮的聚多巴胺改性聚二甲基硅氧烷納米片組成的可植入無線驅動的mPDT裝置，該裝置可以穩定地固定在動物組織的內表面上。用該裝置以傳統PDT方法約1/1000的強度照射移植到小鼠皮下的腫瘤組織10 d，能產生顯著的腫瘤抑制作用。該策略可能有助于治療難以檢測的微小腫瘤和深部病變。Jeong等[7]開發了負載阿霉素（DOX）的生物工程貽貝黏附蛋白（MAP）納米顆粒（MAP@DOX NPs），并將其噴涂到腫瘤組織部位用于局部腫瘤治療。MAP@DOX NPs能高效地被癌細胞攝取，經溶酶體運輸，隨后在低pH微環境誘導下釋放DOX。局部噴灑的MAP@DOX NPs在體內對腫瘤生長有明顯的抑制作用，是腫瘤輔助治療中很有前景的局部給藥方法。Chen等[5]利用纖維蛋白膠開發了一種用于腫瘤切除后的原位免疫治療的水凝膠。負載抗CD47抗體的碳酸鈣納米顆粒被包裹在纖維蛋白膠中并在腫瘤組織酸性微環境刺激下釋放抗CD47抗體，阻斷癌細胞中的“不要吃我”信號，從而增加巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用。巨噬細胞可以促進有效的抗原遞送，并啟動控制腫瘤生長的T細胞介導的免疫反應。免疫治療纖維蛋白凝膠能“喚醒”宿主固有的以及適應性的免疫系統，以抑制術后局部腫瘤復發和潛在的轉移擴散。Zhou等[119]將單分散的聚多巴胺功能化生物活性玻璃納米粒子（BGN@PDA）分散至聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（PEG-PPG-PEG，F127）和ε-聚賴氨酸組成的多功能抗菌水凝膠中制得了納米復合水凝膠。納米復合水凝膠具有良好的自修復和可注射性，在體外和體內對耐藥細菌等展現出強大的抗菌活性。納米復合水凝膠還具有良好的光熱性能（近紅外激光照射），在皮下腫瘤模型中可以有效地殺死腫瘤細胞（效率超過90%），抑制腫瘤生長（抑制率高達94%）。此外，納米復合水凝膠能有效促進體內傷口愈合。這些結果表明基于BGN的納米復合水凝膠在皮膚腫瘤治療、傷口愈合和抗感染方面很有潛力。

2.3 醫用膠黏劑在醫療美容中的應用初探

相對于手術縫合線等傳統傷口閉合方式，利用生物醫用膠黏劑黏合傷口可減少疤痕生成[2,3, 26,101]。為了將醫用膠黏劑更好地應用在醫療美容領域，必須進一步強化其防止疤痕形成的功能。局部硅膠（硅酮）貼片治療似乎仍是臨床推薦的疤痕治療一線療法，尤其是針對已形成的疤痕[120]。硅膠貼片能提供更好的傷口封閉并起到保水作用，幫助新形成的、發育不全的角質層保持最佳水含量。如果角質層脫水，它會向表皮層中的角質形成細胞發出信號，產生細胞因子，而細胞因子又會指示成纖維細胞產生過量的膠原蛋白，以幫助角質層的水分保持。膠原蛋白在傷口部位的過量堆積就會導致疤痕形成。用硅膠局部穩定次氯酸（HClO）被證明可以抑制疤痕生成并起到強力殺菌作用[121]。Park等[122]研究表明通過聚陽離子介導制備凝聚素，用來分階段先后遞送轉化生長因子β3（TGF-β3）和白細胞介素10（IL-10）兩種生長因子能夠有效增加再生皮膚組織的數量和質量，而不會形成疤痕。病理生理性疤痕形成的細胞外基質異常研究表明導致愈合障礙的主要因素之一是膠原重組異常。基于decorin（一種膠原靶向蛋白多糖）在膠原重塑中的重要作用，Jeon等[123]構建了一種由貽貝黏附蛋白和特殊的糖胺聚糖組成的預防疤痕的膠原靶向膠，膠原靶向膠以劑量依賴性的方式與I型膠原特異結合，調節纖維形成的速度和程度。在大鼠皮膚切除模型中，膠原靶向膠通過有效的再上皮化、新生血管化和快速膠原合成成功地加速了初始傷口的再生，且再生的膠原纖維大小均勻，排列整齊，提高了傷口的愈合率和愈合質量，能有效抑制疤痕。在28種哺乳動物的膠原中，I型和III型膠原在皮膚組織中最豐富。Fleischmajer等[124,125]證明I型膠原是纖維構建模塊，III型膠原是人類皮膚纖維形成過程中纖維直徑和生長的調節器。III型膠原與肌成纖維細胞分化之間存在聯系；在無疤痕胎兒傷口中，沒有肌成纖維細胞時，III型膠原與I型膠原的比率更高[125]。在膠黏劑中添加III型膠原可以作為無疤痕愈合的一種手段。目前已經臨床應用的皮膚替代物PriMatrix含有30%的III型膠原，在嚴重外傷性皮膚損傷的應用中能夠實現完全再上皮化并帶來最小的疤痕[125]。

蠶絲具有較低的免疫原性[126]，被廣泛用作生物組織工程材料。蠶絲蛋白中含有豐富的絲氨酸，基于此，Zhang等[127]人工合成了聚β-絲氨酸，其在體內能有效抵抗異物反應，保持開放的膠原蛋白結構，沒有形成膠原包囊。Li等[128]在最新的研究中發現，用絲素蛋白水凝膠（SFHs）在兔子身上進行動物實驗時產生的疤痕更薄，顏色更淺。SFHs處理可以降低α-平滑肌肌動蛋白的表達，降低膠原纖維密度，使膠原纖維排列更有序，首次證明絲素蛋白可以作為一種治療增生性疤痕的有效材料。

3 結論與展望

近年來，通過從生物、化學和物理等方面模擬自然界中各種動植物的黏附策略，相繼開發出多種仿生醫用膠黏劑，取得了豐碩的科研成果，并有多項產品被推向臨床應用。與傳統的醫用膠黏劑相比, 仿生醫用膠黏劑的開發更具有定向性，形式多樣，具有生物相容性好、組織黏附強度高、力學性能優異等優點。仿生醫用膠黏劑被廣泛用作黏合劑、止血劑和密封劑，用于軟組織傷口閉合或硬組織損傷修復等組織再生修復領域；作為藥物載體用于局部給藥及用于腫瘤切除后防止復發轉移等；在醫療美容領域用于抑制疤痕生成。

隨著現代醫學的不斷發展完善，醫用膠黏劑的應用場景將會日漸增多，因此對于多功能醫用膠黏劑的訴求勢必增加。諸如纖維蛋白膠、氰基丙烯酸酯類或聚氨酯類等傳統的醫用膠黏劑[2,10]基本都是針對臨床應用對醫用膠黏劑黏合和封閉傷口的基本訴求設計的，無法滿足不同應用場景對醫用膠黏劑更高的訴求。相對于手術傷口黏合和日常傷口護理這兩個市場，以糖尿病足為代表的慢性傷口再生修復以及醫療美容和微整形是醫用膠黏劑更龐大的潛在市場。然而，這需要膠黏劑能夠具有諸如抑炎、抗菌、抑制疤痕生成等功能性。另一方面，近年來醫用膠黏劑或水凝膠越來越多地被用作局部藥物緩釋載體用于腫瘤術后的輔助治療，局部給藥的方式能夠提高藥物療效并減少抗腫瘤藥的全身系統毒性，然而，如何進一步地將防止腫瘤復發轉移與組織再生修復結合起來仍是巨大挑戰。本文所提及的多種仿生醫用膠黏劑的開發正是基于臨床應用需求，并著眼于解決上述重大挑戰。此外，自修復膠黏劑[19]、環境響應性膠黏劑[23,61]、可逆膠黏劑[18,129]、活體膠黏劑[12-14]等具有獨特功能的醫用膠黏劑應運而生。這些多功能醫用膠黏劑大多處于實驗階段，但隨著研究者對仿生黏合機理的深入理解以及獨特新穎的設計理念的引入，它們將被逐漸投入到產業應用中。

未來新一代膠黏劑將根據不同的應用場景發展出多功能通用性醫用膠黏劑或特定功能的醫用膠黏劑，被用在更加寬廣的應用領域。兼具生物活性和黏附基本性能兩方面特征的活細菌膠黏劑毋庸置疑將是未來醫用膠黏劑研究的一大熱點。可以想象，結合基因工程和材料科學技術，經過基因編輯的細菌不僅能用來分泌貽貝黏附蛋白等黏附材料，還能作為具有藥用功能的活性肽等的微型加工廠，用來發展具有強大黏附能力、生物活性（自我再生、具有一定環境適應性）和藥物治療功能的活體膠黏劑。另一方面，將組織再生與藥物遞送結合，負載抗腫瘤藥物或免疫調節劑的藥用組織膠黏劑（therapeutic tissue adhesive）的開發也是醫用膠黏劑發展的重要方向。隨著人們對組織傷口修復質量的要求進一步提高，具有預防疤痕生成或祛疤（減輕已有疤痕）的功能化膠黏劑也將是醫用膠黏劑發展的重點方向，其成功開發將極大拓展醫用膠黏劑在醫療美容領域的應用。