抗腫瘤藥物吉非替尼的合成工藝探討

龐琳

摘要：吉非替尼，主要應用于非小細胞癌治療中。本文主要針對吉非替尼的合成工藝進行探究，起始原料選擇最廉價的、最易得的4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸，經過脫甲基、酯化反應、側鏈烷基化、還原、環合、氯代、氨代反應等最終合成吉非替尼。該合成工藝共分為7個步驟，具有收率高、環境污染小、操作簡單等優勢，純度可達99.8%，工業化前景較為理想。

關鍵詞：抗腫瘤藥物;吉非替尼;合成工藝

吉非替尼（Gefitinib），商品民為Iressa（易瑞沙），是一種新型抗腫瘤藥物（英國制藥公司阿斯利康開發），化學名稱為4-（3-氯-4-氟苯氨基）-7-甲氧基-6-[3-（4-嗎啉基）-丙氧基]喹唑啉。吉非替尼能夠將腫瘤生長的信號通路進行有效阻斷，是一種選擇性表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑^[1]。臨床中，該藥物主要用于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非細小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。由于吉非替尼是目前唯一擁有充分抑制亞洲證據的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，而且在中國抗癌藥物市場中占有較大份額，因此其合成研究工藝受到了各界人士廣泛關注。

1、吉非替尼合成方法研究

通過相關文獻資料的查找，我們可以將起始原料不同為依據，將吉非替尼的合成方法進行以下三種方法的劃分。

原料為6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮。這種合成方法必須使用甲磺酸與L-蛋氨酸進行選擇性脫甲基化。氯化過程中，需要先將6位羥基乙酰化保護，脫保護需在氯化后進行。長期實踐發現，該合成方式收率并不高，會產生較多副反應，而且反應過程中需要使用的甲磺酸與L-蛋氨酸選擇性脫6-位甲基量較大，需要很高的反應溫度。但上述兩種物質的回收一直是比較難的一個問題，因此會對環境產生較大污染。

原料為3-羥基-4--甲氧基苯甲醛。在3-位引入3-嗎啉丙氧基后，通過硝化、氰基化、酰胺化、還原、環合、氯化后，與3-氯-4-氟苯氨產生氨化反應，最終合成吉非替尼。這種合成方式中使用的原料價格比較高，而且從整體來看工藝步驟復雜，且收率并不理想，所以并不推薦使用。

原料為3，4-二甲氧基苯甲酸。選用該材料后，經過硝化、選擇性脫甲基、還原、環合、氯化、胺化、烴基化得到吉非替尼。這種合成方式過程較長，反應過程中選擇性脫5-位羥基苯甲酸與副產物2-氨基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸分離起來比較困難，而且活性不足，直接導致收率低，合成情況不理想，因此并不適合進行工業化生產。

基于上述合成方法的優劣勢，相關專家學者提出了以4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸作為起始原料的想法。該材料具有獲取容易、價格低廉的特點，而且整個合成過程操作起來比較簡單，不會對環境造成較大影響，收率與純度也比較理想。

2、實驗部分

2.1儀器與試劑

本次研究中使用的儀器與試劑主要具體情況如表1：

2.2合成路線

本次合成工藝，原料為2-硝基-4，5-二甲氧基苯甲酸，共計7步，詳細如圖1。

3、討論

化合物2的合成過程中，甲磺酸與L-蛋氨酸使用氫氧化鉀水溶液進行替代，形成選擇性脫甲基反應體系，不僅使得環境污染情況得到改善，而且大大提高了收率。化合物3合成過程中，氯化亞砜使用濃硫酸代替作為反應中的催化劑，極大程度上減少了以往合成過程中氯化亞砜對人體產生的毒性傷害。而且，該反應后對甲醇進行蒸餾得到的濃硫酸母液是可以直接套用的，這不僅減少了對環境的污染，而且有效節約成本。化合物4進行還原反應的過程中，篩選了常用還原體系。其中，反應收益率最高的是鈀碳/氫氣、Raney Ni/氫氣還原體系。然而，該過程中需要高壓加氫反應，鈀碳的價格較高，Raney Ni的使用過程中存在安全隱患，較為易燃。基于此，化工生產中并不十分適用。相比之下，連二亞硫酸鈉（保險粉）/水還原體系雖然具有較高的反應收率，但是保險粉遇酸易分解，而且在使用過程中較為危險，易燃，想要有效去除生成的硫粉也存在一定困難，工業化生產不理想。故，最終選擇使用鐵粉/氯化銨作為還原體系，不僅收率理想，而且操作簡單，安全系數較高。環合反應過程中，環合試劑選用了甲酰胺對醋酸甲脒/乙醇進行替代，在保證減少對環境污染的同時，合理節約了成本。氯代反應過程中，氯代試劑選擇三氯氧磷，而非氯化亞砜，以此提高收率。

觀察可知，化合物3的取代反應中存在較多可變因素。基于此，首先需要縛酸劑提供堿性條件，以此促進酚羥基H+離子離去。而后，再使用誘導劑誘導氯離子離去，以此保證嗎啉基順利進行取代反應。實驗中碳酸鈉、碳酸鉀試劑可以用于提供堿性條件^[2]。經比較發現，碳酸鉀的效果更加理想。誘導劑方面，可以選擇使用碘化鉀或是碘化鈉，比較可知，碘化鉀效果優于碘化鈉。因此，實驗優化后的堿和誘導劑選擇了碳酸鉀與碘化鉀，副反應較少。與此同時，實驗過程中發現，作為溶劑，丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺都是會發生反應的。但是經過比較可知，收率最低的是丙酮作為溶劑，僅有76%左右;雖然N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑的收率高達93%，但是由于其沸點高，需要較高反應溫度、能源消耗多。因此，乙腈作為溶劑是比較理想的一種情況，回收套用比較方便，一定程度上節約了合成成本，而且減少了對環境的污染，收率可達94%，整體情況都是最優選擇。

在吉非替尼的合成過程中，我們同樣對3-氯-4-氟苯胺的用量、溶劑、確定反應溫度、時間等指標進行考察。通過多次觀察比較可知，收率最好的情況是3-氯-4-氟苯胺量為1.1倍當量的條件下。當該材料用量逐漸提升時，產率并未出現提高的情況。因此，需要在保證反應正常進行的情況下，盡量少的使用原料，保證收率。這樣不僅可以節約成本，減少對環境的污染，而且能夠大大降低后續進行廢物處理的難度和成本。從反應溶劑方面來看，甲醇、乙醇本身具有較高活性，極易因直接與底物發生反應而導致收率降低，產品質量無法達到標準要求。因此，為了使產品質量與收率得到保證，實驗中選擇異丙醇作為反應溶劑。

近年來，人們生活方式與飲食習慣的改變使得惡性腫瘤對人類健康的威脅日益嚴重。經過科學家們不斷研究，對腫瘤細胞的增殖、分化、遷移、凋亡等過程有了更加清晰的認識，并發現了許多抗腫瘤藥物的作用新靶點，其中蛋白絡氨酸激酶（PTK）就是一類獲得巨大成功的藥物作用靶。研究表明，絡氨酸激酶與非小細胞肺癌、腎細胞癌、慢性粒細胞白血病等多種癌癥的發生與發展密切相關^[3]。通過對PTK的抑制，能夠有效阻斷腫瘤細胞的信號傳遞，抑制腫瘤細胞增殖，進而起到抗腫瘤的目的。第一代EGFR氨酸激酶抑制劑屬于可逆性抑制劑，其中吉非替尼就是典型代表藥物。吉非替尼的使用使得非細小細胞肺癌（NSCLC）的治療效果得到一定保證。長期臨床實踐表明，吉非替尼長期使用耐受性較為理想，患者最為常見的不良反應是痤瘡樣皮疹、腹瀉等，但這些反應在患者停藥后都會消失，不需要過分干預。

總之，在臨床研究過程中，酪氨酸激酶抑制劑的研發取得了巨大成功，為腫瘤患者的治療提供了新的方法與更多可能性。然而，臨床中同樣面臨著終究細胞基因突變引發耐藥性等多種考驗，這就需要相關學者不斷進行探究，更加深入基因組學、蛋白質晶體學、分子生物學等多領域，使吉非替尼等酪氨酸激酶抑制劑的研究進入嶄新篇章。

參考文獻：

[1]馬榮輝，董春嵐，韓有溪，曹國磊，羅琴.不同濃度華蟾素與吉非替尼聯合應用對人非小細胞肺腺癌細胞株A549增殖、凋亡的影響及其機制[J].山東醫藥，2019，59（36）：27-31.

[2]劉筱琴，曾祥燕，劉碧林，楊沛，薛莉君.吉非替尼的合成工藝研究進展[J].化工管理，2018（24）：194-195.

[3]劉筱琴，周琳，高小麗，顏偉偉.抗腫瘤藥物吉非替尼的合成工藝研究[J].化學研究與應用，2017，29（09）：1398-1401.