試論免疫抑制治療重型再生障礙性貧血＊

何丹迪，王金環(huán)，高明潔，田 飛，趙 偉，孫 鳳，孫偉正

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

重型再生障礙性貧血（Severe Aplastic Anemia，SAA，簡稱重型再障）的標準療法：對于年齡>35 歲或年齡雖≤35 歲但無人類白細胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）相合同胞供者的患者首選抗胸腺細胞球蛋白/抗淋巴細胞球蛋白（ATG/ALG）和環(huán)孢素A（CsA）的免疫抑制治療（Immunosuppres-Sion Therapy，IST）[1-2]，ATG 治療能降低移植后的慢性移植物抗宿主病[3]，其主要治療機制是通過抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用，從而清除循環(huán)池中T 淋巴細胞。免疫的重建過程在IST 治療后3 個月內(nèi)較為顯著[4]。但IST 初次應(yīng)用仍有30%左右的治療失敗的可能性，且IST 有效患者亦有10%～20%復(fù)發(fā)的可能性。因此筆者通過文獻的檢索意欲總結(jié)出IST 治療再生障礙性貧血的預(yù)測因素，治療獲益的影響以及可能的不利影響。

1 IST 療效的預(yù)測因素

文獻研究發(fā)現(xiàn)，IST 的預(yù)后與骨髓造血衰竭因素、免疫紊亂、造血面積等有密切的關(guān)系，骨髓活檢提示造血面積比例數(shù)值越大者IST 治療預(yù)后越好[5]。英國血液學(xué)標準委員會（BCSH）與中國專家共識[6]均提出以下與IST 療效相關(guān)指標。①年齡：越小者療效相對較高；②病情：非極重型再障，發(fā)熱、出血等癥狀較輕者預(yù)后越好；③血常規(guī)：網(wǎng)織紅細胞絕對值＞25×109/L 且淋巴細胞絕對值＞1.0×109/L；④染色體：+8 或del（13q）；⑤長端粒。除上述之外，還有研究［7-10］提出了其他預(yù)測指標：①對G-CSF 治療的反應(yīng)；②T細胞亞群的比例、數(shù)量和功能；③IL-35 的表達；④NK 細胞數(shù)量和活性；⑤環(huán)孢素A（CsA）迅速達到有效濃度；⑤存在BCOR/BCORL1 和PIGA 突變克隆。即年輕、較高的網(wǎng)織紅細胞絕對值和淋巴細胞計數(shù)在6 個月的血液學(xué)反應(yīng)率呈正相關(guān)，兒童接受IST有很好地生存率，有效的患者的存活率大約90%[11]。

2 IST 治療的影響因素

①年齡：再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA，簡稱再障）患兒的IST 療效較18 歲以上患者為優(yōu)。研究表明[12]兒童、年輕成人及＞40～50 歲成人AA 患者IST 反應(yīng)率從80%～50%依次遞減，提示IST 療效與年齡相關(guān)，年齡越小，生存率越高。②聯(lián)合與單一的治療差異：趙麗穎[13]等在兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（ATG-F）聯(lián)合CsA 治療SAA 患兒的療效中發(fā)現(xiàn)ATG-F 聯(lián)合CsA 較單純使用ATG-F 具有療效顯著，具有可提高免疫功能與安全性高的特點。③不同類型的抗胸腺球蛋白有不同的作用：馬抗人胸腺細胞球蛋白（h-ATG）在中國不可供，國外的研究提示h-ATG 合并CsA 有60%～70%的有效率，優(yōu)于兔抗人胸腺細胞球蛋白（r-ATG）[14]，r-ATG 或豬抗人胸腺細胞球蛋白（p-ALG）聯(lián)合CsA 的IST 方案治療兒童AA 的療效及安全性無顯著差別。但p-ALG 相對r-ATG 具有花費較少、免疫抑制能力相對緩和、急性輸注反應(yīng)少等優(yōu)勢[15]，r-ATG 治療后淋巴細胞的耗竭更嚴重，也更持久，因此療效更長久[16]。④疾病的嚴重程度：實驗研究表明，再生障礙性貧血的患者疾病越嚴重，IST 治療的預(yù)后越不佳[17]。⑤因子的表達：杜幸軍等認為IL-35 的表達與IST 的療效成正相關(guān)關(guān)系，有望成為有效地預(yù)測因子；IST 前后淋巴細胞亞群變化所反映的免疫抑制程度，以及治療后淋巴細胞亞群恢復(fù)所反映的免疫重建，可能影響造血恢復(fù)和早期血液學(xué)反應(yīng)。⑥IST 的劑量影響：抑制作用越強，發(fā)生重度感染的幾率越大，研究發(fā)現(xiàn)r-ATG 可以調(diào)整到3.5 mg/kg-1/d-1以下，如2.5～3.0 mg/kg-1/d-1，既可使IST 反應(yīng)率達到理想的效果，又可以極大程度避免過度免疫抑制導(dǎo)致的感染等不良后果［18］。

3 IST 可能存在的不利影響

張婷[19]等研究發(fā)現(xiàn)抗人胸腺細胞免疫球蛋白聯(lián)合CsA 治療組髓系腫瘤基因突變發(fā)生率高于CsA（6.9% vs 0，P=0.018），而新出現(xiàn)的髓系腫瘤相關(guān)基因突變可能與療效不良有關(guān)；對于復(fù)發(fā)者或者應(yīng)用h-ATG 無效的患者，應(yīng)用r-ATG 的有效率較之前會更低，具體情況如下：h-ATG 治療難治的患者總有效率為30%，對h-ATG 治療后復(fù)發(fā)的患者總有效率為65%。對r-ATG 有反應(yīng)的患者的1000 d 生存率為90%，而無反應(yīng)的患者為65%[20]。在CsA 與ATG 治療的隨機試驗中，第三個月CsA 受試者均存活，而ATG 受試者死亡9 個，均為嚴重的感染。大多數(shù)SAA 患者的復(fù)發(fā)發(fā)生在IST 治療后的2～3 年，通常是在CsA 停藥或減量后，而低復(fù)發(fā)率和更慢的CsA 的減藥速度相關(guān)。復(fù)發(fā)患者再次使用全劑量的CsA 是無效的，IST 后6 個月失效的患者，提示改變治療方案。

4 總結(jié)

IST 用于治療SAA 患者具有一定的治療優(yōu)勢，尤其適用于年齡較小、病情較輕的SAA 患者。在臨床中，IST 治療后的患者存在很長一段時間的輸血依賴治療，待造血功能恢復(fù)需要一定的時間間歇，此時的護理尤其顯得重要。結(jié)合患者狀況發(fā)現(xiàn)，年齡較小的患者IST 后綜合狀態(tài)較好，四大生命體征平穩(wěn)，但鑒于藥物的強大免疫抑制作用，患者均具有免疫力低下的特點，因此在護理時需要注意避免感染。中醫(yī)藥在IST 后的護理對患者的早期康復(fù)具有一定的輔助作用，特別是調(diào)理脾胃方面，可進一步探討研究。