中醫(yī)藥療法治療外傷性視神經(jīng)病變有效性的網(wǎng)狀Meta分析

孫婉鈺，廖 星，龍思羽，趙子德，魏彬彬，李 滿，王 影

0引言

外傷性視神經(jīng)病變(traumatic optic neuropathy，TON)是常見(jiàn)的一類眼外傷，指眼眶外上方額、顳部遭受鈍性外力作用后導(dǎo)致的視神經(jīng)病變[1]。該病治療一直是近年Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的熱點(diǎn)，主要治療方法包括不同劑量、療程和用藥方式的全身激素治療，視神經(jīng)管手術(shù)減壓，激素聯(lián)合手術(shù)治療，僅觀察(即保守治療)等[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療本病有一定的療效[3]，但缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)與比較。因此，本研究通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析比較中醫(yī)藥療法對(duì)于TON的臨床療效，以期為臨床提供循證依據(jù)。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1檢索策略計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Embase、Cochrane Library，中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2020-03。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞如“外傷性視神經(jīng)病變”“中藥”“針灸”“中成藥”“中西醫(yī)”“替代療法”“電針”,英文檢索詞如“Optic Nerve Injuries”“Traumatic Optic Neuropathy”“Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“acupuncture therapy”“proprietary Chinese medicine”。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)語(yǔ)言限制。(2)研究對(duì)象：確診為外傷性視神經(jīng)病變的患者。(3)干預(yù)措施：中醫(yī)藥治療方式、劑量、療程不限。西醫(yī)非手術(shù)治療因無(wú)明確指南或?qū)＜彝扑]，將西醫(yī)治療分為兩類：1)僅使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物(如甲鈷胺、維生素、胞磷膽堿、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子等)；2)使用激素類藥物(如甲強(qiáng)龍、地塞米松、強(qiáng)的松等)，單純或聯(lián)合其他西藥治療均可。治療組與對(duì)照組的干預(yù)措施應(yīng)為不同治療方案。(4)結(jié)局指標(biāo)：目前尚無(wú)國(guó)際統(tǒng)一療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，選擇視力改善情況作為結(jié)局指標(biāo)。此外，本研究中有效為原始文獻(xiàn)中描述的“顯效”“有效”等所包含數(shù)據(jù)之和。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(保留最新研究)；(2)無(wú)法下載全文；(3)治療措施表述不明；(4)數(shù)據(jù)報(bào)告不全或有嚴(yán)重錯(cuò)誤。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)篩選及提取將數(shù)據(jù)庫(kù)提取的文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express進(jìn)行人工和自動(dòng)查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)；閱讀標(biāo)題與摘要剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文二次篩選；由2位研究人員分別獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)資料(包括樣本含量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、治療時(shí)間、不良反應(yīng)等)，并交叉核對(duì)。如遇分歧由第3位研究人員協(xié)助商討。

1.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[4]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)參與者和實(shí)施者盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性發(fā)表及其他共7項(xiàng)條目，將文獻(xiàn)分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)未知。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)，Stata 14.2軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析并制作網(wǎng)狀Meta分析證據(jù)關(guān)系圖。當(dāng)各干預(yù)措施之間存在閉合環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，使用一致性檢測(cè)對(duì)環(huán)一致性進(jìn)行比較，若不一致性因子(IF)值95%CI起始點(diǎn)為0，說(shuō)明直接證據(jù)和間接證據(jù)一致；通過(guò)Begg檢驗(yàn)評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚；通過(guò)排序概率呈現(xiàn)各干預(yù)措施成為最佳干預(yù)的可能性。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果初步檢索文獻(xiàn)599篇，軟件自動(dòng)查重和人工查重后剩余546篇，最終納入文獻(xiàn)21篇，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2文獻(xiàn)資料納入21篇RCT研究均為國(guó)內(nèi)研究，總計(jì)患者1 297例，涉及干預(yù)措施包括僅用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物、激素類藥物(單純或聯(lián)合其他西藥)、中藥、中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物、中藥+激素類藥物、針灸+中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物、針灸+中藥+激素類藥物。納入文獻(xiàn)的一般特征見(jiàn)表1。

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)8項(xiàng)研究[6，9，11，14-15，19-21]描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，其余僅提及隨機(jī)分組，未報(bào)告隨機(jī)分組實(shí)施方案；1項(xiàng)研究[11]未使用盲法，其余未提及盲法；7項(xiàng)研究[5-6,14,17,20,23-24]報(bào)告了不良反應(yīng)；所有研究均報(bào)告結(jié)局指標(biāo)。納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。

2.4網(wǎng)狀Meta分析

2.4.1證據(jù)網(wǎng)絡(luò)納入研究均報(bào)告了視力改善情況，形成以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物為中心的6個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)圖，有6個(gè)閉合環(huán)，網(wǎng)狀分析見(jiàn)圖3，其中圓點(diǎn)大小代表樣本量大小，線條粗細(xì)代表RCT數(shù)量。

2.4.2不一致性檢驗(yàn)對(duì)于形成閉合環(huán)的不一致性進(jìn)行分析，計(jì)算IF，通過(guò)Z檢驗(yàn)的P值進(jìn)行判定，若P>0.05則認(rèn)為直接比較和間接比較結(jié)果一致，反之則不一致。結(jié)果顯示，loop(A-E-F)P=0.06，loop(A-C-D)P=0.604；loop(A-B-E)P=0.816，loop(B-D-E)P=0.814；loop(A-D-E)P=0.927；loop(A-B-D)P=0.916，提示所有閉合環(huán)中直接比較和間接比較一致性較好，不存在不一致情況，見(jiàn)圖4。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果。

圖3 視力改善有效率證據(jù)網(wǎng)絡(luò) A：營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物； B：激素類藥物(單純或聯(lián)合其他西藥)； C：中藥；D：中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物；E：中藥+激素類藥物；F：針灸+中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物；G：針灸+中藥+激素類藥物。

圖4 閉合環(huán)干預(yù)措施不一致性檢驗(yàn) A：營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物； B：激素類藥物(單純或聯(lián)合其他西藥)； C：中藥；D：中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物；E：中藥+激素類藥物；F：針灸+中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物；G：針灸+中藥+激素類藥物。

2.4.3發(fā)表偏倚通過(guò)Begg檢驗(yàn)分析納入研究是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示P=0.176，說(shuō)明本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.4視力改善情況網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，中藥、中藥+激素類藥物、針灸+中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物治療后視力改善情況優(yōu)于單純使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物，中藥+激素類藥物、針灸+中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物、針灸+中藥+激素類藥物治療后視力改善情況優(yōu)于單純使用激素類藥物，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖5。

圖5 不同干預(yù)措施對(duì)視力改善影響的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 A：營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物； B：激素類藥物(單純或聯(lián)合其他西藥)； C：中藥；D：中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物；E：中藥+激素類藥物；F：針灸+中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物；G：針灸+中藥+激素類藥物。

表2 各治療措施有效率排序

2.4.5各治療措施有效率網(wǎng)狀Meta分析排序網(wǎng)狀Meta分析中，SUCRA越接近100，表明該干預(yù)措施越好；PrBest越接近100或MeanRank排序結(jié)果數(shù)值越小，表明該干預(yù)措施成為最好干預(yù)措施的可能性越大。分析結(jié)果示，針灸+中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物成為最佳治療方法的可能性最大，各治療措施排序依次為針灸+中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物、中藥、針灸+中藥+激素類藥物、中藥+激素類藥物、中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物、激素類藥物、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物，見(jiàn)表2。

2.5不良反應(yīng)7項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)，其中2項(xiàng)研究報(bào)告治療組無(wú)不良反應(yīng)[6，20]；1項(xiàng)研究[17]僅報(bào)告治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)各2例，未報(bào)告具體情況；1項(xiàng)研究[14]報(bào)告對(duì)照組部分患者服用地塞米松出現(xiàn)胃部不適感；3項(xiàng)研究[5，23-24]分組報(bào)告不良反應(yīng)人數(shù)及表現(xiàn)，但未報(bào)告處理措施，見(jiàn)表3。

表3 不良反應(yīng)情況

3討論

TON可分為急性期(創(chuàng)傷初期)、緩解期(水腫或出血逐漸吸收)及萎縮期(視神經(jīng)萎縮)。在創(chuàng)傷初期，視神經(jīng)在視神經(jīng)管內(nèi)開(kāi)始腫脹，筋膜間隙綜合征進(jìn)一步破壞殘余的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞血供，加速細(xì)胞凋亡，這也是西藥和行視神經(jīng)減壓術(shù)治療的病理基礎(chǔ)[26]。而手術(shù)時(shí)間至關(guān)重要，Yan等[27]認(rèn)為視神經(jīng)管減壓術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)在7d內(nèi)。趙紅等[28]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)視神經(jīng)損傷后12h內(nèi)給予大劑量甲潑尼龍(methylprednisolone，MP)沖擊治療，可明顯減輕視神經(jīng)損傷程度，6h內(nèi)治療效果更好，24h仍有效。但Yu-Wai-Man等[29]認(rèn)為目前沒(méi)有可靠證據(jù)表明皮質(zhì)類固醇、視神經(jīng)管減壓術(shù)或兩者聯(lián)合治療TON比單純觀察更有優(yōu)勢(shì)。上述研究結(jié)果提示，TON分期診治的療效評(píng)價(jià)可能獲得不同的療效結(jié)局。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，TON歸“撞擊傷目”范疇，孫思邈《銀海精微》中有“被物撞破……撞次生翳”的描述和本病癥狀相似；后期視力不同程度下降，甚至失明[30]。本病病理機(jī)制為鈍力撞擊，致氣血受傷，組織受損，血溢脈外、血瘀氣滯[31]。早在明弘治十三年《明目神驗(yàn)方》中記載針?biāo)幝?lián)合治法“忽然點(diǎn)被物驚傷，惡血流歸內(nèi)瞼藏。迎香針取瞳仁血，免使終身不見(jiàn)光……”。以活血化瘀、益氣活血為治療原則的中藥及針刺眼周穴位等治療措施為中醫(yī)的常見(jiàn)療法。

現(xiàn)代中醫(yī)眼科在TON治療中，中藥、針灸是主要治療手段，聯(lián)合西醫(yī)激素類藥物、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物等是較為常用的治療方案，本研究納入的21篇RCT文獻(xiàn)中，其中19篇治療組為中西醫(yī)結(jié)合治療，其中15篇采用中藥聯(lián)合激素(和/或并用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類藥物)，提示TON早期臨床醫(yī)生在中醫(yī)治療基礎(chǔ)上更傾向于聯(lián)合激素類藥物治療。而網(wǎng)狀Meta分析對(duì)視力改善情況分析顯示中藥、中藥+激素類藥物、針灸+中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物優(yōu)于單純使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物，中藥+激素類藥物、針灸+中藥+營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物、針灸+中藥+激素類藥物優(yōu)于單純使用激素類藥物，進(jìn)一步提示中醫(yī)療法在TON治療中具有較好的治療作用，而多種方法的聯(lián)合疊加增效的可能性更大。既往采用針灸聯(lián)合中藥及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物治療TON臨床療效觀察顯示有50.0%有效率，無(wú)光感TON患者恢復(fù)光感以上視力者約12.9%，表明中西醫(yī)結(jié)合療法在TON治療中具有一定治療優(yōu)勢(shì)[32]。因此，急性期進(jìn)行激素及視神經(jīng)管減壓術(shù)后可配合針灸、中藥及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物的中西醫(yī)結(jié)合療法，對(duì)TON的治療具有重要意義。本研究結(jié)果證實(shí)針灸聯(lián)合中藥及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物療效最佳，這與中醫(yī)院所接病例主要在外傷中晚期可能有關(guān)。

網(wǎng)狀Meta分析也稱多重治療比較Meta分析，是從傳統(tǒng)Meta分析發(fā)展而來(lái)的一種方法，即從標(biāo)準(zhǔn)的兩組試驗(yàn)Meta分析擴(kuò)展為同時(shí)將多個(gè)不同處理因素相互比較的方法，可將治療同類疾病的不同干預(yù)措施匯總后進(jìn)行定量化的統(tǒng)計(jì)分析[33]。檢索發(fā)現(xiàn)關(guān)于TON療效評(píng)價(jià)的Meta分析文獻(xiàn)較少，多為評(píng)價(jià)手術(shù)或單一藥物療效。如劉慧茹等[34]對(duì)視神經(jīng)管減壓術(shù)不同手術(shù)時(shí)機(jī)的療效評(píng)價(jià)結(jié)果認(rèn)為視神經(jīng)減壓術(shù)治療TON應(yīng)盡早手術(shù)，盡量在外傷7d內(nèi)進(jìn)行；劉靜雯等[35]對(duì)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的效果評(píng)價(jià)顯示鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子參與治療能提高TON的治療有效率。而關(guān)于TON治療的RCT文獻(xiàn)常常涉及多個(gè)干預(yù)因素，因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析進(jìn)行對(duì)比，使研究結(jié)果更為客觀。遺憾的是，納入文獻(xiàn)中有7篇文獻(xiàn)未明確說(shuō)明患者病程，且各文獻(xiàn)均未報(bào)告不同病程時(shí)長(zhǎng)所包含患者人數(shù)，因此本研究未進(jìn)行亞組分型，尚未得出不同時(shí)期干預(yù)措施的最佳選擇。

綜上所述，本文通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療法對(duì)TON視力改善的療效差異，并給出了最優(yōu)的治療方案，為臨床治療提供了循證依據(jù)。由于納入研究在數(shù)量、質(zhì)量上具有一定的缺陷，從而降低了本研究的可靠性，尚需更多高質(zhì)量的研究加以證實(shí)。提示臨床工作者應(yīng)更多關(guān)注不同時(shí)期TON的中醫(yī)辨證論治以及中藥的不良反應(yīng)，為評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療效提供更客觀的指標(biāo)。