跨上皮角膜膠原交聯手術治療進展期圓錐角膜的療效

魏升升，李 勇，劉建國，張耀花，蔡 艷，杜 婧，萬雅群，李 晶

0引言

角膜膠原交聯手術是利用核黃素作為光敏劑配合紫外光照射，使交聯后的膠原纖維變得更加堅韌，增加角膜基質的硬度和強度，可以用于阻止擴張性角膜病變的發展。研究表明，經典的去上皮角膜膠原交聯手術對于進展期圓錐角膜(keratoconus)具有較好的穩定性[1-2]，由于經典去上皮角膜膠原交聯手術具有角膜厚度要求高、手術時間長、患者配合差、術后視力損傷恢復慢等特點，因此出現了手術時間短、患者配合好、術后視力影響較小的快速跨上皮角膜膠原交聯手術[3-4]。以往的研究結果主要以經典去上皮交聯為主，而快速跨上皮交聯手術報道較少。本研究采用快速跨上皮角膜膠原交聯手術方式對進展期圓錐角膜進行治療，術后隨訪觀察1a以評定其療效及不良反應，為進一步開展角膜膠原交聯手術及選擇手術方式提供參考。

1對象和方法

1.1對象回顧性臨床研究。選取2017-01/2018-12在西安市第四醫院眼科確診的進展期圓錐角膜患者45例48眼，其中男21例24眼，女24例24眼；年齡16 ～34(平均23.2±5.7)歲；術前角膜前表面曲率Km值為49.41±4.28D，角膜最薄點厚度為449.2±32.6μm，角膜內皮細胞計數為2990.8±336.8cell/mm2。納入標準：(1)確診為圓錐角膜，圓錐角膜的診斷參照Rabinowitz標準[5]，進展期圓錐角膜：有近視、散光病史；視力下降；矯正視力<1.0；裂隙燈檢查中以下體征至少1項陽性：角膜基質變薄、錐狀向前膨隆、Fleischer環、Vogt線、上皮或上皮下瘢痕；角膜地形圖檢查示角膜前表面中央屈光力>47.00D；角膜中心下方3mm處與上方3mm處屈光度數差值>3.00D；雙眼角膜中央前表面屈光度數差值>1.00D。(2)角膜最薄點厚度>400μm。(3)角膜曲率最高<70D。(4)無法耐受或不愿意配戴硬性角膜接觸鏡(RGP)的患者。(5)無其他影響視力的眼部疾病。(6)角膜無明顯的瘢痕。(7)年齡<35歲。排除標準：角膜最薄點厚度低于交聯手術的安全閾值(去上皮法400μm)；活動性感染；角膜曲率最高>70D；存在明顯的角膜瘢痕或混濁；合并嚴重的眼表疾病；合并自身免疫性疾病。本研究經西安市第四醫院倫理委員會論證，符合醫學倫理學有關標準和要求，所有手術患者術前均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1眼科檢查所有研究對象術前均行常規眼科檢查，包括裸眼視力、電腦驗光、最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈、眼底等。排除眼部其他手術史，青光眼、白內障等眼部疾病及糖尿病、高血壓等全身疾病等。同時采用三維眼前節分析系統Pentacam測量角膜前表面曲率和角膜前后表面高度，Visante眼前節OCT測量角膜最薄點厚度及交聯線深度，激光角膜共聚焦顯微鏡測量角膜內皮細胞計數，角膜生物力學眼壓分析儀Corvis ST測量角膜生物力學。

1.2.2手術方法(1)術前對患者進行結膜囊沖洗和眼周消毒，0.5%鹽酸丙美卡因表面麻醉1次，平躺于手術臺上后，再滴表面麻醉劑1滴，鋪巾。先將0.25%含有助滲劑的核黃素滴加到角膜表面，每分鐘2次，共滴4min。再將0.22%的核黃素滴加到角膜表面，每分鐘2次，共滴6min。(2)紫外光照射前，裂隙燈下確認核黃素已經進入前房。采用快速角膜膠原交聯手術設備進行紫外光照射，照射區域直徑9mm，紫外光照度45mW/cm2，總能量7.2J/cm2，照射模式為脈沖式，照射時間5min 20s，照射期間每0.5～1min滴BSS于角膜表面1次。照射結束后，配戴角膜接觸鏡，妥布霉素地塞米松和雙氯芬酸鈉點眼各3次，配戴透明眼罩離院。

表1 手術前后視力情況

1.2.3術后觀察術后第1、3d，1wk，1、3、6mo，1a隨訪進行常規眼科檢查。術后1、6mo測量角膜內皮細胞計數，術后1、6mo，1a采用眼前節OCT測量交聯線深度，并進行角膜最薄點厚度、裸眼視力、最佳矯正視力、角膜前表面曲率Km值和角膜生物力學參數的測量，測量方法同術前。

2結果

2.1視力的變化與術前比較，本組患者術后裸眼視力明顯改善(P<0.05)，但最佳矯正視力無明顯變化(P>0.05，表1)。

2.2角膜最薄點厚度和角膜內皮細胞計數及角膜交聯線深度的變化本組患者術后1、6mo，1a角膜最薄點厚度分別為443.92±28.33、448.22±34.65、449.21±32.34μm，術后1、6mo角膜內皮細胞計數分別為3050.00±212.13、2911.60±193.32cell/mm2，手術前后角膜最薄點厚度和角膜內皮細胞計數均無明顯改變(F=0.373、0.356，P=0.872、0.811)。術后1mo角膜交聯線深度為195.9±22.3μm(圖1)，術后6mo時角膜交聯線基本消失。

2.3角膜前表面曲率Km值的變化本組患者術后1、6mo，1a角膜前表面曲率Km值分別為49.54±4.67、48.54±2.57、48.77±2.29D，手術前后差異有統計學意義(F=5.972，P=0.018)，其中術后6mo，1a均較術前(49.41±4.28D)明顯下降(t=5.628、4.989，P=0.022、0.028，圖2)。

2.4角膜生物力學參數的變化本組患者手術前后第1次壓平速度、第2次壓平寬度、壓陷深度、頂點距離和反向曲率半徑差異均無統計學意義(P>0.05，表2)，但與術前相比，術后6mo，1a第1次壓平寬度均下降，第2次壓平速度絕對值均增加，差異均有統計學意義(P<0.05)。此外，本組患者術后隨訪1a期間，未發現明顯不良反應(如角膜上皮愈合不良、角膜內皮失代償、角膜感染等)。

圖2 圓錐角膜Pentacam檢查結果 A：右眼術前Pentacam四聯圖，表現為典型圓錐角膜形態，角膜前表面曲率最高點、角膜最薄點厚度、前后表面高度最高點重合；B：圖A同患者右眼術后6mo較術前角膜前表面曲率下降最高達-2.8D；C：圖A同患者右眼術后1a與術前角膜前表面曲率下降最多處為-2.8D，且術后6mo～1a角膜前表面曲率一直穩定。

表2 手術前后角膜生物力學參數情況

3討論

圓錐角膜是一種以角膜擴張為特征，致角膜中央部向前凸出呈圓錐形及產生高度不規則近視散光和不同視力損害的原發性角膜變性疾病[6-8]。對于圓錐角膜的傳統治療方法為應用框架眼鏡或RGP進行光學矯正，近年來角膜基質環的植入也應用于圓錐角膜的治療，但均不能阻止病變進展，仍有大量圓錐角膜患者因為角膜瘢痕、厚度太薄和嚴重的視力損傷需要進行角膜移植[9]。

紫外光-核黃素角膜膠原交聯術通過增加膠原纖維分子之間的化學交聯反應，增加了膠原纖維的機械強度和抵抗角膜擴張的能力[10]，進而限制擴張性角膜病變的進行性發展。經典的交聯手術通過長期的臨床觀察，具有較好的安全性和有效性[11]。但由于經典交聯方法核黃素浸泡時間和紫外光照射時間較長，患者配合較為困難。快速跨上皮角膜交聯手術通過改變核黃素的通透性和濃度以及提高紫外光的照度和能量，進而縮短交聯手術的時間[12-13]。目前對于快速跨上皮交聯手術后遠期的臨床觀察報告較少。本研究通過對進展期圓錐角膜患者進行快速跨上皮角膜交聯手術，術后隨訪觀察1a表明，該手術具有一定療效，且無明顯不良反應。本研究在術后6mo的角膜內皮細胞檢查中，未發現角膜內皮細胞計數有明顯減少，此結果與Wollensak等[14]研究結果一致。因為術前所有患者的角膜最薄點厚度均大于400μm。紫外光在經過角膜上皮，角膜基質以及其內的核黃素對能量的吸收，到達角膜內皮細胞層時的能量已明顯小于內皮細胞損傷的閾值。因此，術前保證角膜最薄點厚度在400μm以上，是確保手術安全的重要參數。

林志榮等[15]研究發現，圓錐角膜快速跨上皮角膜膠原交聯手術后1mo出現角膜厚度變薄，并且與術前有明顯的統計學差異，但在術后1a的隨訪中，角膜厚度有所恢復。Shajari等[16]研究結果顯示，交聯術后遠期角膜厚度與術前相比無明顯變薄。本研究中，在交聯手術后1、6mo，1a角膜厚度與術前相比沒有明顯的變薄，與以往的研究結果相似。術后1mo通過眼前節OCT檢查，發現交聯線的深度為195.9±22.3μm，該結果與Touboul等[17]研究結果相似。交聯線是交聯過程中出現活性氧時角膜基質細胞死亡或者細胞凋亡與正常角膜基質之間的分界線，可用于反應交聯深度的指標。以往研究發現，經典交聯手術后的交聯線深度通常約300μm[18]，因為角膜的生物力學維持主要在角膜基質的前1/3。因此是否角膜交聯線的深度越深，對于術后控制圓錐角膜進展就越好，還有待進一步研究。

角膜前表面曲率通常被認為是評估圓錐角膜是否進展和交聯手術是否有效的重要指標[19]，Nicula等[20]對交聯手術后的圓錐角膜患者進行3a的隨訪，結果顯示角膜前表面曲率Km值下降約1.5D。在本研究中，交聯手術后6mo，1a時角膜前表面曲率Km值較術前有所下降，并且具有明顯的統計學差異。表明進展期圓錐角膜術后有控制和好轉的傾向，術后1mo時角膜前表面曲率Km值較術前有所增高，分析認為可能與術后早期角膜水腫、角膜上皮重構、淚膜不穩定等有關。

既往研究認為，交聯手術后的裸眼視力和最佳矯正視力是手術成功的重要參數指標[21-24]。本研究中，術后裸眼視力與術前相比明顯改善，最佳矯正視力與術前相比無明顯的統計學差異，但是在術后6mo和1a時較術前有所改善。角膜生物力學的下降是圓錐角膜的重要表現[25]，既往我們通過Corvis ST對圓錐角膜與正常角膜的生物力學進行研究發現，圓錐角膜的第1次壓平速度、第2次壓平速度、壓陷深度和反向曲率半徑較正常角膜均有明顯的改變[26]。本研究通過對進展期圓錐角膜患者進行快速跨上皮角膜膠原交聯手術前后的角膜生物力學參數分析發現，術后第1次壓平寬度和頂點距離均有縮小，角膜抵抗氣流沖擊的強度增加，表明角膜的硬度增加；術后第2次壓平速度的絕對值增加，角膜回彈較快，表明角膜的硬度和彈性均有所提高。

綜上所述，快速跨上皮角膜膠原交聯手術對于治療進展期圓錐角膜是安全而有效的，但對于長遠期的療效和安全性還需要大量的臨床實踐和長期的隨訪。此外，通過治療方法的進一步驗證和完善，有利于為控制圓錐角膜進展和視覺質量的改善尋找更有效的途徑。

國際眼科雜志中文版(IES)近5年影響因子趨勢圖