宮頸微偏腺癌臨床病理及預后因素分析

王美麗 趙瑞欣 申彥敏 張海波

宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix，MDA)發病率僅占宮頸腺癌的1%～3%[1]，由于其臨床表現缺乏特異性，病理組織學改變輕微，2014年WHO將MDA歸類為胃型腺癌，是宮頸粘液腺癌的一種變體，臨床上常易漏診及誤診，使大多數患者錯過最佳治療時機，預后不佳[2]。目前文獻報道的治療及預后也不盡相同，隨訪資料有限，尚無統一治療標準或指南[3]。我們收集了2003年1月至2018年6月河北醫科大學第四醫院收治25例MDA患者患者的臨床病理資料，并進行了預后因素分析，對本病的病理特點、治療、預后等進行深入探討旨在為MDA患者的診治及預后判斷提供理論依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003年1月至2018年6月河北醫科大學第四醫院收治25例MDA患者，同期治療的宮頸腺癌 997 例，MDA 所占比例為2.51%，通過查閱病例，完整收集臨床、病理資料，分期標準采用FIGO 2009,由2名具有婦科腫瘤診治經驗的副主任醫師或主任醫師根據患者治療前婦科檢查、影像檢查以及病理結果進行臨床分期，對于2009年之前的分期，根據病歷記錄的婦科檢查結果、影像檢查以及病理結果進行重新分期。

1.2 方法與試劑 收集患者病理標本，進行組織病理學及免疫組化分析。標本經 10%甲醛固定后，常規脫水，包埋，4 μm連續切片，經HE 染色后光鏡觀察，采用微波修復抗原、即用型試劑Envision二步法同時進行CEA、Ki-67、p53、CA125、 ER及PR等免疫組化染色。所用試劑和工作液均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。由我院病理科兩名副主任醫師分別閱片，判斷結果。

1.3 隨訪 采取電話隨訪、回院復查進行隨訪，截至時間為2019年3月30日或患者死亡。終點事件為因MDA導致死亡。隨訪期間研究對象由于其他原因死亡作為失診處理。生存時間定義為從患者確診開始到死亡的時間間隔。

2 結果

2.1 臨床特征 25例患者發病年齡31～69歲，平均44.1歲，絕經后患者占40.0%(10/25)。主訴黏液狀白帶增多18例，其中伴接觸性陰道流血5例，伴不規則陰道流血4例，病程1個月～4.5年。婦科檢查所見宮頸外觀：宮頸增大17例，直徑3～7.5 cm，其中宮頸表面光滑6例，伴宮頸糜爛(輕-中度)7例，宮頸呈潰瘍狀改變1例，伴息肉狀增生2例；血清腫瘤標記物(鱗狀細胞癌抗原SCC、癌抗原CA125、癌胚抗原CEA、甲胎蛋白AFP)：SCC升高2例(1.6 ng/ml、1.8 ng/ml)，CA125升高6例(47.6 U/ml、321.4 U/ml、76.8 U/ml、235.4 U/ml、137.8 U/ml、96.7 U/ml)，CEA升高4例(10.7 ng/ml、9.2 ng/ml、8.5 ng/ml、15.6 ng/ml),AFP升高1例(186 μg/L)。宮頸細胞學檢查：有15例行TCT檢查，其中輕度炎癥8例，未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞(ASCUS)4例，低級別鱗狀上皮內病變2例，見非典型細胞1例，不除外腺細胞來源；術前20例患者行HPV檢查，僅有3例HPV陽性(HPV16、HPV31、HPV58)。依據FIGO2009宮頸癌臨床分期標準，其Ⅰa2期占4.0%(1/25)，其中本例患者69歲，同時合并子宮內膜小細胞癌Ib期,術前檢查未發現宮頸病變，術后病理回報：MDA合并子宮內膜小細胞癌，術后未行后續治療，僅生存11個月；Ⅰb1期占24.0%(6/25)，Ⅰb2期占8.0%(2/25)Ⅱa1期占20.0%(5/25)，Ⅱa 2期占12.0%(3/25)，Ⅱb期占8.0%(2/25)，Ⅲa期占12.0%(3/25),Ⅲb期占8.0%(2/25)，Ⅳ期占4.0%(1/25)。15例行廣泛性全子宮切除術及盆腔淋巴結清掃術，2例行全子宮切除術及盆腔淋巴結清掃術，術后病理：淋巴結陽性8例，LVSI陽性9例，行術后化療4例，行同步放化療11例，直接行根治性放療8例。

2.2 病理特征 25例患者中,14例術前經過 >2 次活檢，確診 7例，首次活檢確診 5 例，首診確診率 20%(5/25)，活檢陽性率 28%(7/25)；另11 例術后病理檢查確診為 MDA。術后病理檢查結果：92%(23/25)的病變部位見異型性不明顯的宮頸腺體增多，腺體表現為大小不一，形態多樣(尖角、分支、雞爪狀)，腺體排列方向紊亂，缺乏明確的篩網狀及背靠背現象，腺體上皮細胞呈高柱狀或假復層排列，細胞核位于上皮的基底部。核大、稍深染，核異型性不顯著，核分裂象罕見；其中6例浸潤宮頸間質全層，盆腔腔淋巴結轉移者 8例，占 32%(8/25)；免疫組化：本組病例 CEA 染色陽性率為 56%(14/25)，Ki-67 染色陽性率為 36%(9/25)，p53 染色陽性率為 28%(7/25)，CA125染色陽性率為 28%(7/25),ER及PR均為陰性。見圖1。

圖1 宮頸MDA HE及免疫組化染色圖片；A MDA腺體增生，形態多樣,部分腺體成角、雞爪樣(HE×40)；B 部分MDA腺體侵潤達宮頸間質深層(HE×200)；C MDA腺體CEA染色陽性(SP法×200)；D MDA腺體Ki-67染色陽性(SP法×200)

2.3 生存情況 25例患者隨訪時間11～71個月，中位46個月。18例患者治療后復發，1例至失訪時未復發，中位復發時間16個月(3～45個月)，復發部位包括：陰道斷端復發4例、盆腔中心復發2例、骨轉移4例、肺轉移2例、肺、骨同時轉移3例、腦轉移和腎衰1例、骨轉移和腎衰1例、腎衰1例，15例因MDA死亡，占60.0%。MDA1年生存率為92.0%，3年生存率為72.0%，5 年生存率為 12.0%。見圖2。

2.4 MDA患者預后的單因素分析 17例患者接受手術治療，單因素分析顯示:發病時年齡、腫瘤分期、手術方式、有無淋巴結轉移及LVSI均與生存率有關，而年齡、放化療方式與生存率無關。見表1，圖3。

圖2 25例MDA患者的Kaplan-Meier法生存分析曲線

表1 25例MDA預后的單因素分析 例(%)

2.5 MDA患者預后的多因素分析 以生存時間和生存結局為應變量，表 1 中的所有因素為自變量，剔除標準α=0.10，采用向后選擇法 (Backward) 逐步進行Cox回歸分析，結果顯示：腫瘤分期、淋巴結轉移、LVSI是患者生存預后的獨立危險因素。見表2。

表2 25例MDA患者預后的多因素分析

3 討論

1870年德國婦科學家Gsserow首次報道MDA，稱其為宮頸惡性腺瘤(cervical adenoma maligntlm，CAM)，1975年Hart與Silverberg 總結本病是一種稍微偏離正常宮頸腺體的極高分化腺癌，并建議命名為宮頸MDA，國內外報道其發病率各不相同，我國報道的發病率為1%～7.6%[4]。在本組研究中，MDA占同期收治宮頸腺癌的2.51%(25/997)，與國內外文獻報道類似。MDA最常見的臨床癥狀為陰道大量排液，不規則陰道流血，部分患者伴間歇性下腹痛及性交后出血。婦科檢查宮頸可見輕中度糜爛，或宮頸部腫瘤，部分形態可正常，后期宮頸可桶狀或橡皮球狀，光滑，表面呈環形或結節狀，質硬。另外，文獻報道MDA可伴有Peutz-Jeghers綜合征[5]，

MDA需要病理學確診，其病理學特點包括[6]：(1)數量增多的腫瘤腺體，分化程度高，異型性不明顯，形態不規則，大小不等，與正常宮頸黏膜腺體類似；腺體細胞呈單層高柱狀排列，胞核輕度異型，腺體間少有缺乏背靠背現象；部分腺體呈異形細胞巢。(2)腫瘤性腺體周邊伴有炎細胞浸潤、促纖維結締組織增生、局部水腫等癌性間質反應。(3)鏡下具高侵襲性特點，腫瘤性腺體常有不同程度侵襲厚壁血管、淋巴管、神經束等，常有宮頸間質的浸潤。由于宮頸活檢深度通常<5 mm，在表淺的活檢標本中難以發現腺體浸潤現象，故宮頸活檢常常漏診宮頸MDA,本組病例中首診確診率 也僅為20%，因此在臨床上考慮MDA的患者建議活檢深度應>5 mm。 鑒于宮頸MDA的輕微組織學改變，病理學診斷中需借助免疫組化來鑒別宮頸 MDA 與正常宮頸腺體或良性增生性病變。Zhu 等[7]研究認為CEA、AB/PAS、Ki-67、P53 EMA、SMA、PCNA的陽性表達 及ER 、PR的表達缺失對診斷宮頸MDA 有重要價值，且聯合檢測確診意義更明顯。在本組病例中，我們也發現CEA、Ki-67、p53的陽性率較高，但在本組病例，我們發現CA125約在28%的病例中表達陽性，這一比例稍高于鄭璐等[8]的文獻報道。另外，近年來國外研究關注較多的是胃黏蛋白單抗(HIK1083)在宮頸MDA 中的表達[9]，研究發現90%～100%的宮頸 MDA 表達 HIK1083，普通宮頸腺癌僅少部分弱表達，而正常宮頸腺體則不表達 HIK1083，這與WHO新分類中將宮頸MDA歸為胃型腺癌相一致。

目前關于宮頸 MDA預后，因病例資料有限且隨訪不佳,文獻報道存在很大差異。我們的結果顯示不同期別平均生存時間為：Ⅰ期51.7個月、Ⅱ期40.4個月、Ⅲ期33.8個月、Ⅳ期11個月，與文獻報道[3]類似。通過對臨床病理因素的生存分析顯示MDA臨床分期、術后病理淋巴結陽性及LVSI是影響MDA預后的獨立危險因素，而患者年齡、手術方式及輔助治療方式與MDA預后無關。既往研究認為:年齡、FIGO 分期、腫瘤大小、區域淋巴結轉移個數、淋巴血管間隙浸潤、宮旁浸潤、陰道受侵及HPV18 亞型陽性均在一定程度上影響宮頸癌預后[10]。本研究結果與之有所差異，我們認為造成這種差異的原因有：(1)MDA作為一種特殊類型宮頸腺癌，有其自己獨特生物學行為，比如MDA不像普通宮頸癌一樣，它與HPV感染并無聯系，在本研究病例中，20例行HPV檢查患者中，也僅有兩例HPV陽性，與文獻報道結果[11,12]類似，有學者研究指出：宮頸 MDA發病原因可能與STK11基因突變有關[13]，這些因素可能造成MDA預后與一般宮頸癌不同；(2)本研究為單中心回顧性分析，病例較少，且跨度時間較長，治療方式的細化分層分析尚需進一步進行，存在一定研究缺陷及數據偏倚，因此需要進一步的循證醫學研究證實。

綜上所述，由于MDA罕見，臨床表現不典型，確診需要病理學檢查，影響MDA預后的因素較多，臨床上應根據MDA患者的臨床表現及預后影響因素，早期診斷，準確分期，采取合適的治療方式，以提高MDA患者的治療效果，改善其預后。