腦白質高信號相關認知功能障礙腦灌注機制研究

劉緣緣 曹珊珊 胡盼盼 田仰華 汪凱 魏強

腦小血管病（CSVD）是顱內小動脈、毛細血管和小靜脈病變導致的臨床綜合征，包括腦白質高信號（WMH）、腦微出血（CMBs）、腔隙性梗死（LACI）和擴大的血管周圍間隙（EPVS）等影像學改變［1］。其中，腦白質高信號表現為T2-FLAIR成像彌漫性或局灶性腦白質病變，與老年人認知功能障礙程度密切相關［2］，但其潛在機制尚不明確。研究顯示，輕度認知損害（MCI）患者存在皮質下丘腦和尾狀核等局部腦灌注降低［3］，而記憶力下降與海馬和后扣帶回腦灌注升高有關［4］。一項采用三維偽連續動脈自旋標記（3D-p CASL）技術的研究顯示，腦小血管病風險與腦灌注密切相關［5］，由于該項技術可以無創性定量測定腦血流量（CBF），目前已廣泛應用于腦血管病［6］和神經變性病［7］的臨床研究。腦灌注對維持顱內穩態具有重要作用，其改變可以引起神經元能量供應障礙，從而影響認知功能［8］。安徽醫科大學第一附屬醫院近2年診斷與治療80例腦白質高信號患者，采用3D-pCASL技術測定全腦灌注，探討腦灌注改變與腦白質高信號患者認知功能障礙的相關性。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）T2-FLAIR成像表現為彌漫性或局灶性腦白質高信號。（2）年齡40～80歲。（3）均為右利手。

2.排除標準 （1）多發性硬化等非腦小血管病導致的腦白質高信號。（2）顱內外血管狹窄＞50%。（3）顱內出血。（4）精神障礙，酒精成癮。（5）存在嚴重的聽力或視力障礙、運動障礙、語言障礙等影響認知功能評估結果。（6）存在MRI檢查禁忌證或已知的幽閉恐懼癥。

3.一般資料 （1）腦白質高信號組（MWH組）：選擇2018年10月至2020年10月在安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科門診就診的腦白質高信號患者共80例，男性46例，女性34例；年齡41～79歲，平均（62.99±7.81）歲；受教育程度0～15年，平均（8.22±3.90）年；既往存在高血壓占60%（48/80）、糖尿病占13.75%（11/80）、高脂血癥占25%（20/80），吸煙史占38.75%（31/80）、飲酒史占32.50%（26/80）。（2）正常對照組（對照組）：同期從患者家屬中招募37例認知功能正常者作為對照組，無神經系統疾病或精神疾病史，頭部MRI檢查正常，能夠配合完成神經心理學測驗。男性17例，女性20例；年齡50～79歲，平均（60.24±7.00）歲；受教育程度0～18年，平均為（8.81±3.58）年；既往合并高血壓占27.03%（10/37）、糖 尿 病 占8.11%（3/37）、高 脂 血 癥 占24.32%（9/37），吸 煙 史24.32%（9/37）、飲 酒史 占27.03%（10/37）。

二、研究方法

1.腦白質高信號評估 腦白質高信號包括腦深部白質高信號（DWMH）和腦室旁白質高信號（PWMH），分別進行Fazekas評分。（1）腦深部白質高信號：0為無病變，1為點狀病變，2為開始融合的病灶，3為大面積融合的病灶。（2）腦室旁白質高信號：0為無病變，1為帽狀或鉛筆樣病灶，2為光滑的暈圈，3為不規則片狀融合且延伸至腦深部白質的病灶。兩部分評分之和即為Fazekas總評分，總評分為6，評分1～2為輕度腦白質高信號、3～6為中至重度腦白質高信號［9］。

2.認知功能評估 采用蒙特利爾認知評價量表（MoCA）評估整體認知功能，中文聽覺詞匯學習測驗（CAVLT）評估記憶力，符號數字轉換測驗（SDMT）評估注意力，數字顏色連線測驗（CTT）評估執行功能，Boston命名測驗（BNT）修訂版評估語言功能。（1）整體認知功能：MoCA量表包括視空間/執行功能（5分）、命名能力（3分）、注意力（6分）、語言功能（3分）、抽象能力（2分）、記憶力（5分）、定向力（6分）共7項內容，總評分為30，評分越低、認知功能越差，總評分＜26為認知功能障礙，受教育程度≤12年者評分加1以校正受教育程度偏倚［10］。（2）記憶力：CAVLT測驗包括學習、即刻回憶、延遲回憶和再認共4項內容，進行兩組識記材料（每組識記材料包含15個詞匯）共9組測試［11］。第1～5組重復學習第1組詞匯，即聽覺詞匯學習階段，測試者連續讀出15個詞匯，每個詞匯間隔1 s，囑受試者于2 min內說出所能回憶的詞匯，讀完后即開始計時回憶，重復5次，取平均值；第6組采用同樣方法學習第2組詞匯，以對第1組詞匯的記憶進行干擾；第7組為即刻回憶，要求受試者直接回憶學習階段的第1組詞匯；30 min后開始第8組，為延遲回憶，要求受試者再次回憶學習階段的第1組詞匯；第9組為再認，要求受試者在延遲回憶后判斷測試者讀出的詞匯是否為學習階段的第1組詞匯。每個詞匯計1分，每項內容評分為15，評分越低、記憶力越差。（3）注意力：SDMT測試要求受試者將無意義的符號轉化為相應符號所對應的數字［12］，并記錄90 s內的正確個數，正確數越少，注意力越差。（4）執行功能：CTT測驗包括CTT-A和CTT-B兩部分［12］。CTT-A為單色數字連線，即按照數字從小到大的順序連接；CTT-B為雙色數字連線，即按照數字從小到大的順序、紅黃兩種顏色交替連接。記錄連線完成時間，完成時間越長、執行功能越差。（5）語言功能：BNT測驗中文版為美國國立神經病學與卒中研究所-加拿大卒中網（NINDS-CSN）血管性認知損害（VCI）診斷標準的修訂版［13］。要求受試者根據測試者展示的15張圖片自發命名，如果自發命名不正確，20 s后行線索提示命名，如果線索提示命名無效，20 s后行選擇命名，記錄自發命名的正確個數，正確數越少、語言功能越差。

3.頭部MRI檢查 （1）檢查方法：所有受試者于認知功能評估后1～2 d采用英國GE Healthcare公司生產的Discovery MR750w 3.0T MRI掃描儀行全腦掃描，8通道頭部線圈，梯度場強50 mT/T。掃描序列為橫斷面3D-T1WI和3D-pCASL。①3D-T1WI，重復時間（TR）8.16 ms、回波時間（TE）3.18 ms、反轉時間（TI）450 ms，翻轉角（FA）12°，掃描視野（FOV）256 mm×256 mm，矩陣為256×256，體素為1 mm×1 mm×1 mm，層厚1 mm、層間隔1 mm，共283 s，掃描層數256層。②3D-pCASL，重復時間4781 ms、回波時間11.12 ms、反轉時間1525 ms，翻轉角111°，掃描視野220mm×220mm，矩陣128×128，激勵次數3次，體素2mm×2mm×2mm，層厚3mm、層間隔為3mm，共411s，掃描層數45層。掃描前告知受試者掃描期間保持頭部不動，以泡沫墊置于頭部兩側以最大程度減少頭部運動，對存在的輕微頭動進行質控，將其控制于-3～3mm，并在數據處理中作為協變量消除其影響。（2）數據處理：①灰質體積，分割組織并按照白質、灰質和腦脊液分類，將單個圖像配準至加拿大蒙特利爾神經病學研究所（MNI）標準空間，以8mm×8mm×8mm半高全寬（FWHM）進行高斯平滑，采用SPM8軟件包（https：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/）配套的VBM8軟件計算灰質體積（GMV），并在數據處理中作為協變量消除其影響。②pCASL數據，將pCASL圖像非線性共同配準至MNI標準空間，以平滑配準的圖像生成圖像模板，再將原始圖像非線性配準至新生成的圖像模板，最后將原始腦血流圖像配準至MNI標準空間，并重新切片為體素27mm×27mm×27mm的腦血流圖像。③差異腦區腦血流量，根據腦白質高信號程度將腦血流圖像分為正常、輕度腦白質高信號和中至重度腦白質高信號，以不包含小腦的自動解剖分區（AAL，由蒙特利爾神經病學研究所提供）的90個腦區為模板，以頭動和灰質體積為協變量，采用DPABI軟件（http：//rfmri.org/content/dparsf）獲得存在腦血流量差異的腦區，并提取差異腦區腦血流量值。

表1 3組受試者一般資料的比較Table1. Comparisonofgeneraldataamongthecontrolgroup,mildWMHgroupandmoderate-severeWMHgroup

4.統計分析方法 采用SPSS22.0統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗和單因素方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗。不同腦白質高信號組腦血流量的比較，采用DPABI軟件行單因素方差分析，并以高斯隨機場（GRF）行多重比較校正，校正標準為體素水平P＜0.001、團塊水平P＜0.05，再行差異腦區的可視化。對于組間腦血流量差異顯著的腦區，提取其腦血流量平均值，Pearson相關分析和偏相關分析探討差異腦區腦血流量與認知功能障礙的相關性。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

結 果

根據腦白質高信號程度（Fazekas總評分）分為輕度腦白質高信號組（輕度WMH組，33例）和中至重度腦白質高信號組（中至重度WMH組，47例），結合對照組（37例）進行比較發現，3組受試者高血壓比例差異有統計學意義（P=0.003），其余臨床資料組間差異無統計學意義（均P＞0.05，表1）。

3組受試者MoCA評分（P=0.036），CAVLT學習（P=0.019）、即刻回憶（P=0.001）、延遲回憶（P=0.002）和再認（P=0.004），SDMT正確數（P=0.008），CTT-A完成時間（P=0.001）和BNT正確數（P=0.032）差異均有統計學意義，而CTT-B完成時間組間差異無統計學意義（P=0.109，表2）。其中，中至重度WMH組MoCA評分（P=0.013），CAVLT學習（P=0.009）、即刻回憶（P=0.004）、延遲回憶（P=0.001）和再認（P=0.002），SDMT（P=0.002）和BNT（P=0.011）正確數低于對照組，CAVLT學習（P=0.046）、即刻回憶（P=0.003）、延遲回憶（P=0.016）和再認（P=0.032）低于輕度WMH組，而CTT-A完成時間高于對照組（P=0.000）；輕度WMH組僅CTT-A完成時間高于對照組（P=0.008）；其余神經心理學測驗組間差異無統計學意義（均P＞0.05，表3）。

表2 3組受試者神經心理學測驗的比較（±s）Table 2. Comparison of neuropsychological tests among the control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group(±s)

表2 3組受試者神經心理學測驗的比較（±s）Table 2. Comparison of neuropsychological tests among the control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group(±s)

WMH，white matter hyperintensity，腦白質高信號；MoCA，Montreal Cognitive Assessment，蒙特利爾認知評價量表；CAVLT，Chinese Auditory Verbal Learning Test，中文聽覺詞語學習測驗；SDMT，Symbol Digit Modalities Test，符號數字轉換測驗；CTT，Color Trail Test，數字顏色連線測驗；BNT，Boston Naming Test，Boston命名測驗。The same for Table 3

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表3 3組受試者神經心理學測驗的兩兩比較Table 3. Pairwise comparison of neuropsychological tests among the control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group

3組受試者右側殼核、左側殼核和右側中扣帶回腦血流量差異有統計學意義（均體素水平P＜0.001、團塊水平P＜0.05，GRF校正；表4，圖1），其中，中至重度WMH組右側殼核（P=0.000，0.000），左側殼核（P=0.000，0.009）、右側中扣帶回（P=0.000，0.001）腦血流量均高于對照組和輕度WMH組，輕度WMH組僅右側中扣帶回腦血流量高于對照組（P=0.006，表5）。

輕度WMH組和中至重度WMH組右側殼核、左側殼核和右側中扣帶回腦血流量與神經心理學測驗的Pearson相關分析顯示，僅輕度WMH組左側殼核腦血流量與CAVLT再認呈負相關（r=-0.391，P=0.044），其余指標之間均無相關性（P＞0.05；表6，7）。進一步行偏相關分析顯示，輕度WMH組右側殼核腦血流量與SDMT正確數呈正相關（r=0.478，P=0.028）、與CTT-A完成時間呈負相關（r=-0.483，P=0.026），左側殼核腦血流量與MoCA評分呈正相關（r=0.451，P=0.040）、而與CTT-A完成時間呈負相關（r=-0.502，P=0.020），右側中扣帶回腦血流量與MoCA評分呈正相關（r=0.446，P=0.043；表8）；中至重度WMH組患者僅右側殼核腦血流量與CAVLT再認呈正相關（r=0.343，P=0.043；表9）。

討 論

腦白質高信號的病理改變為不同程度室管膜丟失和髓鞘化，與腦灌注密切相關［14］。因此，本研究采用3D-p CASL技術測定腦血流量以探討腦白質高信號負荷與認知功能障礙程度之間的潛在關系，結果顯示，腦白質高信號患者易受腦灌注影響的腦區（包括右側殼核、左側殼核和右側中扣帶回）腦血流量增加，特別是中至重度WMH組上述腦區腦血流量顯著高于對照組和輕度WMH組；輕度WMH組和中至重度WMH組患者右側殼核、左側殼核和右側中扣帶回腦血流量與神經心理學測驗相關性的Pearson相關分析顯示，僅輕度WMH組左側殼核腦血流量與CAVLT再認呈負相關，其余指標之間均無相關性，進一步偏相關分析顯示，輕度WMH組患者右側殼核腦血流量與注意力（SDMT正確數）呈正相關、與執行功能（CTT-A完成時間）呈負相關，左側殼核腦血流量與整體認知功能（MoCA評分）呈正相關、與執行功能（CTT-A完成時間）呈負相關，右側中扣帶回腦血流量與整體認知功能（MoCA評分）呈正相關；中至重度WMH組患者僅右側殼核腦血流量與記憶力（CAVLT再認）呈正相關。

表4 3組受試者腦灌注差異腦區的比較Table 4. Comparison of the value of CBF among the control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group

圖1 腦白質高信號各亞組與對照組腦灌注差異腦區為右側殼核、左側殼核和右側中扣帶回（1～3為雙側殼核，4～5為右側中扣帶回）Figure 1 CBF values of control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group in the left putamen,right putamen and right median cingulate(1-3 were bilateral putamens,4-5 were right median cingulate).

表5 3組受試者各腦區腦灌注的兩兩比較Table 5. The value of CBF among the control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group

約75%的大腦能量供給神經元活動以維持認知功能的穩定，局部腦血流動力學改變與大腦活動密切相關［15］，故慢性腦低灌注（CCH）可能與認知功能障礙和神經退行性變相關［15］。本研究腦白質高信號患者右側殼核、左側殼核和右側中扣帶回等易受腦血流動力學影響的腦區腦血流量顯著增加，提示腦白質高信號是腦血流量下降的原因。然而既往研究顯示，精神分裂癥患者存在額葉和頂葉等認知功能密切相關腦區腦血流量降低［16］，阿爾茨海默病患者存在全腦或局部腦區（如頂葉）腦血流量降低［17］。Meta分析顯示，腦白質高信號負荷高的患者存在全腦或局部腦區腦血流量降低，且基線腦白質高信號可以作為腦血流量降低的預測因素［18］。上述研究結果表明，腦血流量的代償則在疾病早期增加［19］。腦白質高信號早期腦血流量增加可能與代償性腦血流重新分配相關，然而隨著腦白質高信號的進展，腦血流代償不足以維持全腦灌注的平衡，由此可見，腦血流量增加可能是獨立于腦結構變化的早期變化，有可能作為預防腦白質高信號患者認知能力下降的干預目標。

表6 輕度MWH組患者神經心理學測驗與差異腦區腦血流量的Pearson相關分析Table 6. Pearson correlation analysis between CBF and neuropsychological tests in mild MWH group

表7 中至重度MWH組患者神經心理學測驗與差異腦區腦血流量的Pearson相關分析Table 7. Pearson correlation analysis between CBF and neuropsychological tests in moderate-severe WMH group

表8 輕度MWH組患者神經心理學測驗與差異腦區腦血流量的偏相關分析Table 8. Partial correlation analysis between CBF and neuropsychological tests in mild WMH group

表9 中至重度MWH組患者神經心理學測驗與差異腦區腦血流量的偏相關分析Table 9. Partial correlation analysis between CBF and neuropsychological tests in moderate-severe WMH group

本研究進一步探討差異腦區腦血流量與認知功能障礙的相關性，結果顯示，輕度WMH組患者右側殼核腦血流量與注意力呈正相關、與執行功能呈負相關，左側殼核腦血流量與整體認知功能呈正相關、與執行功能呈負相關，右側中扣帶回腦血流量與整體認知功能呈正相關；中至重度WMH組患者僅右側殼核腦血流量與記憶力呈正相關。執行功能被認為是認知功能的基本部分［20］。研究顯示，殼核作為皮質-基底節-丘腦皮質環路的重要節點與執行功能密切相關［21］，殼核萎縮可以導致注意力和工作記憶能力下降［22］。中扣帶回接收來自后頂葉皮質和眶額皮質的相關信息以調節執行功能［23］，例如，處理顏色相關信息時殼核被激活［24］。研究顯示，背側前扣帶皮質參與調節和引導注意力［25］，以及通過參與調節與海馬之間的功能連接而影響記憶力［26］，海馬和后扣帶回腦血流量增加可以導致記憶力下降。因此，腦灌注改變可以導致認知功能障礙，可能與缺氧缺血導致的星形膠質細胞增生和神經細胞凋亡有關［27］。

本研究尚存在以下不足之處：（1）對照組來源于患者家屬，其生活和飲食習慣與患者相似，可能存在選擇偏倚。（2）缺少體重指數（BMI）和病程數據，對基線數據的質控存在一定影響。（3）研究對象年齡偏大［平均（62.99±7.81）歲］，存在腦萎縮的可能，雖然已將灰質體積作為協變量，但仍無法排除海馬萎縮導致的混合型癡呆對認知功能的潛在影響。（4）本研究以MoCA評分＜26為認知功能障礙，受教育程度≤12年者評分加1以校正受教育程度偏倚，雖然評分偏低，但能夠完成其他認知域檢測。

綜上所述，腦白質高信號患者雙側殼核和中扣帶回腦灌注改變與認知功能障礙相關，腦血流量改變可能是腦白質高信號發生發展的病理生理學基礎。后續將進一步擴大樣本量并進行縱向隨訪，以深入研究腦白質高信號患者腦灌注變化過程及其對腦白質病變的影響。

利益沖突無