肝硬化患者發生血流感染的影響因素和病原學特點

王華強 謝芳 盛云峰 鄭文凱 李平

肝硬化患者由于肝功能嚴重障礙、腸道菌群失調、機體免疫功能低下、防御機制紊亂等，易發生各種感染[1]。血流感染是肝硬化常見的并發癥之一，一旦發生血流感染，不僅住院時間延長、住院費用增加，還加重病情，甚至威脅到患者的生命[2,3]。因此，早期明確診斷、及時使用有效抗生素控制感染極為關鍵[4]。本文回顧性分析了肝硬化并發血流感染患者的臨床資料，以期為臨床診療提供依據。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2017年1月至2019年12月南京八一醫院收治住院的肝硬化患者資料，出現臨床血流感染征象且血培養陽性的患者87例，其中73例(83.9%)為肝功能失代償，同期住院的未發生感染的肝硬化患者2228例，比較兩組患者并發疾病和侵入性操作情況。

二、研究方法

肝硬化的診斷標準按照《肝硬化診治指南》[5]。血流感染診斷標準：①畏寒、發熱；②不明原因急性發熱，或局部病灶經抗菌藥物治療無效；③中毒性休克；④外周血白細胞及中性粒細胞升高或明顯減少；⑤血或骨髓培養細菌陽性。具備前4項之一以及第5項即可確診[6]。在患者寒戰、高熱時或使用抗生素前采集血標本10 mL，注入血培養專用瓶內，混勻后立即送檢。細菌培養和藥敏鑒定依照《全國臨床檢驗操作規程》，采用法國生物梅里埃公司 Alert30-120 全自動血培養儀進行培養，陽性報警后將標本轉種于血平板和伊紅美藍平板培養；細菌的鑒定及藥敏采用法國梅里埃公司 VITEK 2-Compact全自動微生物鑒定及藥敏分析系統。

三、數據統計

采用SPSS 18.0軟件處理相關數據，計數資料以例數(%)表示，比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、發生血流感染的主要影響因素

血流感染組患者的并發疾病，如糖尿病、腹腔積液、肝性腦病和消化道出血的比例均高于無血流感染組(均P<0.05)。而侵入性操作方面，如靜脈留置管、留置導尿管及腹腔穿刺的比例也高于無血流感染組(均P<0.05)，見表1。

二、病原菌分布情況

肝硬化血流感染患者共分離出各類病原菌87株，見表2。其中革蘭陰性菌59株(67.8%)株，主要是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌等；革蘭陽性菌28(32.2%)株，主要有金黃色葡萄球、鏈球菌和表皮葡萄球菌等。未培養出真菌。

三、病原菌耐藥情況

革蘭陰性菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌對氨芐西林耐藥率最高，分別為81%、100%和80%，對亞胺培南的敏感度為100%，對頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的敏感度也較高，見表3。常見的革蘭陽性菌對萬古霉素、替加環素和利奈唑胺的敏感度均為100%，而對其他抗菌藥物都呈現不同程度的耐藥，見表4。

表1 不同組別患者并發疾病及侵入性操作情況比較[例(%)]

表2 肝硬化患者血流感染病原菌分布情況[株(%)]

表3 常見革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥情況(株)

表4 常見革蘭陽性菌對抗菌藥耐藥情況(株)

討 論

肝硬化患者易發生各種感染，文獻報道血流感染的發生率為3.5%～8.8%[7]。肝硬化發生血流感染主要與腸道菌群移位及單核巨噬細胞系統的功能障礙有關[8]。肝硬化時，各種腸道細菌，尤其是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌和鏈球菌易從腸腔遷移到腸系膜淋巴結、血液及其他腸外組織和器官，發生易位[9]。另一方面，肝硬化時由于肝臟庫普弗細胞數量減少及功能下降，會導致單核巨噬細胞系統的吞噬功能降低，不能完全清除由門靜脈或淋巴管侵入的腸源性細菌，引發血流感染。

國外學者對發生消化道出血的肝硬化患者進行前瞻性隨訪，發現這些患者發生血流感染的風險可高達45%，明顯高于普通肝硬化患者[10]。本研究結果顯示，肝硬化患者發生血流感染主要見于失代償期患者，且與其自身合并疾病及侵入性操作密切相關。當患者合并有糖尿病，或者出現腹腔積液、肝性腦病和消化道出血等并發癥時，其發生血流感染的風險明顯增高。楊慧玲等[11]報道，侵入性操作是影響肝硬化患者發生院內感染的獨立危險因素。本研究顯示，診療過程中的各種侵入性操作在肝硬化血流感染的發生中起一定的作用，如腹腔穿刺、靜脈留置管、導尿管等操作均明顯增加了血流感染發生的風險。因此，對于肝硬化患者在住院治療期間應采取相應措施來避免感染的發生，如加強各項護理工作，做好消毒隔離措施，注意無菌技術操作規范，嚴格掌握侵襲性操作的適應證[12]。

從血培養病原菌學結果看，肝硬化合并血流感染的主要病原菌為革蘭陰性菌(67.8%)，以大腸埃希菌為主，其次為肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌等。由此可見，腸道病原菌和呼吸道病原菌是肝硬化血流感染的主要來源。對于肝硬化患者，更應加強對腸道和呼吸道的護理，避免感染的發生。藥物敏感試驗結果顯示，對革蘭陰性菌抗菌活性較好的藥物有亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦和阿米卡星；而氨芐西林的抗菌活性最差；臨床常用的頭孢曲松、左氧氟沙星均出現一定的耐藥性。由于細菌培養和藥物敏感試驗需一定的周期，而肝硬化患者基礎差，病情重，若能盡早接受有效的抗感染治療，對于病情的改善非常重要。對于這類患者在作細菌培養后，可按照經驗治療，首先使用含酶抑制劑的β內酰胺類或碳青霉烯類抗感染治療，后期根據培養和藥物敏感試驗結果再作調整，作序貫降階梯治療[13]。本研究中，常見肝硬化合并血流感染的革蘭陽性菌主要有：金黃色葡萄球、鏈球菌和表皮葡萄球菌等。羅南英等[14]認為，對于肝硬化患者敗血癥革蘭陽性球菌的嚴重感染，萬古霉素是治療的首選。目前的藥物敏感試驗結果顯示，萬古霉素、替加環素和利奈唑胺對常見革蘭陽性球菌敏感度均為100%，未發現耐藥菌株。

總之，肝硬化患者出現感染的風險高，感染不僅可誘發各種嚴重并發癥，也是肝硬化患者反復住院、醫療費用增加的一個常見原因。肝硬化患者發生血流感染的病原菌種類多樣化、臨床表現不一，對于臨床醫師來說，需要在平時工作中警惕各種易感因素、嚴格無菌操作，準確把握檢測指標，提高診斷能力，及時給予正確治療。對于懷疑血流感染的肝硬化患者在早期經驗性抗感染的基礎上，加強對血培養的檢測，對發熱懷疑有細菌感染的患者及時進行血培養及藥物敏感試驗。只有積極的預防感染，盡可能的早期診斷，及時選用合理抗菌藥物，同時加強對癥支持等處理才能降低病死率，改善患者的預后[15]。