腫瘤化療患者PICC相關性上肢靜脈血栓形成時間及其影響因素分析*

胡佳麗，項麗婷，戚紅萍，楊方英，吳紅娟

[中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）放療科，浙江 杭州310022]

化學藥物治療（以下簡稱化療）是癌癥治療的主要方法之一，主要是通過重復和長期注射細胞毒性藥物進行治療，但這些化療藥物勢必損害外周血管和臨近正常組織。因此，需要安全、多功能和長期的靜脈通路為化療提供保障。經外周靜脈穿刺的中心靜脈導管（peripherally inserted central venous catheter, PICC）因導管尖端可到達上腔靜脈，刺激性化療藥物進入血液后能快速分散稀釋，減少化療藥物對血管內膜的刺激，在腫瘤化療患者中得以迅速推廣和廣泛應用[1-3]。但是，PICC 導管作為一種異物置入患者血管，會造成血管內血流受阻而導致血流瘀滯，形成PICC 相關性上肢靜脈血栓（PICC-related upper extremity venous thrombosis, PICC-related UEVT），PICC-related UEVT成為PICC 置管后最常見和嚴重并發癥之一，其發生率為2%～75%[1-7]，PICC-related UEVT 導致PICC拔管、延遲化療、延長住院時間，甚至致殘和致死。因此，如何早期發現PICC-related UEVT，并提前干預，減少其發生，是目前面臨的臨床問題。以往的研究通常從微觀角度關注PICC 置管后血栓形成機制及動態演變的過程[8-9]。而對于癌癥患者PICC-related UEVT 形成時間動態觀察的文獻報道較少。本研究自癌癥患者PICC 置管之時即進行前瞻性跟蹤隨訪，動態觀察PICC-related UEVT 發生時間，并探討其特征及相關影響因素，為早期干預提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2016年1月—2018年12月在浙江省腫瘤醫院診斷為惡性腫瘤的患者3 142 例，所有患者接受化療，并植入PICC 管及經B 超動態觀察。置管前B 超檢查患者是否存在靜脈血栓。無靜脈血栓且符合本研究納入條件的患者在置管后由課題組統一培訓的專業人員填寫《腫瘤患者PICC 置管一般情況登記表》《腫瘤患者PICC 置管術過程記錄單》《腫瘤患者PICC 置管后血栓形成監測記錄表》?；颊逷ICC 置管后即跟進隨訪，觀察置管側上肢有無血栓發生的臨床癥狀，出現血栓癥狀者立即進行彩色多普勒超聲檢查確診；對未出現血栓癥狀的患者于置管后7 d、14 d、30 d、60 d、90 d、120 d、150 d、180 d、210 d 做B 超篩查，對可疑PICC-related UEVT 患者由B 超室醫師進一步做彩色多普勒超聲檢查確診，以患者發生PICC-related UEVT 或拔管為終點事件。本研究經浙江省腫瘤醫院醫學倫理委員會審核通過（倫理批件：IRB-2015-232 號），患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準①經病理明確診斷為惡性腫瘤；②符合PICC 置管適應證，置管用于化療者；③年齡≥18 周歲；④患者愿意接受B 超隨訪。

1.2.2 排除標準①置管前已存在靜脈血栓；②長期服用阿司匹林等抗血小板聚集藥物史；③血液疾??；④同時有其他中心靜脈導管者。⑤中途因各種原因退出者。

1.3 儀器和材料

1.3.1 血栓檢測儀器便攜式彩色多普勒超聲診斷儀，型號：Site-Rite*80，廠家：南京熠輝醫療器械有限公司。

1.3.2 PICC三向瓣膜式導管（Groshong?Catheter Single-Lumen），型號：7617405，廠家：南京漢譽醫療科技有限公司。

1.3.3 穿刺包改良塞丁格穿刺包，型號：0668945，廠家：上海藍習實業有限公司。

1.4 PICC-related UEVT標準

1.4.1 評價標準以血管彩色多普勒超聲診斷作為血栓形成標準。

1.4.2 診斷標準①靜脈管腔內血流信號減少或消失；②靜脈管腔壓迫不能閉合；③管腔內有實性回聲或透聲差，附壁血栓形成；④血流頻譜失去期相性改變；⑤乏式反應消失或減弱；⑥擠壓遠端肢體血流增強消失或減弱[10]。

1.4.3 分級標準0 級：置管后的靜脈管腔內橫切掃查可見“O”形或類“=”樣強回聲，縱切掃查可見長條形回聲，且內置管外壁光滑，靜脈官腔內血流通暢，無異常低回聲區。Ⅰ級：靜脈腔內可見小團塊和/或小壁狀腫塊（即血栓）的小回聲，但主要是孤立的；彩色多普勒血流顯像（CDFI）顯示良好的靜脈血流量和1%～30%的狹窄血管橫切面。Ⅱ級：在靜脈腔和/或導管周圍多個部位觀察到血栓形成。CDFI 顯示靜脈血流良好，血管橫切面狹窄31%～50%。Ⅲ級：在靜脈腔和導管周圍觀察到多發血栓，以融合型為主；CDFI 顯示血流中存在渦流，有效通暢，血管橫截面積縮小51%～70%。Ⅳ級：在靜脈腔內觀察到一個大的靜脈血栓形成，大面積的靜脈腔內充滿了血栓；CDFI 僅顯示部分血流信號通過狹窄通道；血管橫截面積變窄71%～99%。Ⅴ級：靜脈閉塞，血管腔內血栓形成，CDFI 無血流信號[11]。

1.5 臨床癥狀

血栓臨床癥狀包括穿刺側肢體靜脈炎癥狀、沿穿刺靜脈走向的硬塊、手指或上肢腫脹、皮膚顏色改變、皮溫升高、側支靜脈擴張等?；颊叩闹饔^感受：上肢、肩、頸、胸部等PICC 走行部位出現痛、脹、酸、麻、活動不便及感覺異常等。

1.6 不同階段、分組方法

1.6.1 階段劃分本研究依據血栓篩查和導管留置時間，以30 d 為界分為7 個遞進階段：分別為置管后1～30 d、31～60 d、61～90 d、91～120 d、121～150 d、151～180 d、181～210 d。

1.6.2 分組方法血栓的形成及轉歸是一個動態的過程，一般創傷后3 h 即可形成微量血栓，4 周后血栓組織機化，部分血管再通[12]。PICC 置管作為一種醫療侵入性操作可以導致血管內膜損傷，按血管損傷后血栓形成和轉歸時序，本研究將收集到的154 例血栓患者進行分組比較。按血栓發生時間30 d 為閾值，將發生血栓患者分為兩組：置管后1～30 d 出現PICC-related UEVT 的患者為近期血栓組，有86 例（55.84%）；置管后31～210 d 出現PICC-related UEVT 的患者為晚期血栓組，有68 例（44.16%）。

1.7 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；等級資料以等級表示，比較用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

化療前，兩組患者在性別、年齡、腫瘤類型、高血壓、糖尿病、體重指數（BMI）、血小板、纖維蛋白原、D2 聚體、Barthel 指數方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 PICC-related UEVT發生情況及出現時間

本研究納入3 142 例癌癥患者，所有患者行PICC 置管及化療。研究期間，154 例患者出現上肢靜脈血栓，發生率為4.90% （154/3 142）。PICCrelated UEVT 出現時間為1～209 d，中位時間27.5 d。置管后1～30 d 血栓發生率為2.74% （86/3 142），31～60 d 為0.82% （22/2 698），61～90 d 為0.86%（19/2 189），91～120 d 為0.50%（8/1 608），經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.521，P=0.039），置管后1～30 d 血栓發生率最高，91～120 d 血栓發生率最低。置管后121～150 d 血栓發生率為0.89%（9/1005），151～180 d 為1.37%（7/510），181～210 d為1.51%（3/199），經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=5.261，P=0.028），置管后121～210 d 血栓發生率隨時間增長緩慢升高。隨著置管時間延長、拔管例數逐漸增多、留管例數逐漸減少，血栓發生率并沒有隨著留管例數減少而下降，而是表現為先高后低再緩慢升高的變化趨勢（見圖1）。

圖1 PICC-related UEVT發生率的變化

2.3 PICC-related UEVT臨床特征

近期血栓組67.44%患者為無癥狀血栓，而遠期血栓組55.88%為有癥狀血栓，遠期血栓臨床癥狀增多，主要癥狀包括：紅腫脹痛57 例，觸痛壓痛4 例，皮疹1 例，滲血滲液2 例，局部硬結1 例，上腔靜脈綜合癥1 例；兩組患者在有無臨床癥狀方面比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者在血栓靜脈、血栓程度方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床特征比較 例（%）

2.4 兩組患者置管因素分析

近期血栓組患者中伴有導管相關其他并發癥5 例，包括置管口濕疹1 例，導管相關性感染1 例，導管反折1 例，導管外滑2 例；遠期血栓組12 例，包括導管相關性感染2 例，置管口濕疹4 例，導管異位2 例，導管堵塞3 例，置管口長期滲液1 例；兩組患者在導管相關其他并發癥方面比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者在PICC 置管史、穿刺部位、穿刺靜脈、導管/靜脈直徑比、置管長度、穿刺次數、送管次數及導管尖端位置方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者的置管因素分析

2.5 兩組患者發生PICC-related UEVT 的影響因素分析

所有患者接受經PICC 導管輸注的靜脈化療，療程1～15 個，最快出現血栓是在化療當天；平均出現時間為化療后（15.4±16.86）d，中位時間在化療后11 d；其中化療后1～7 d 出現最多，占比43.51%。近期血栓組多數患者發生PICC-related UEVT 距離末次化療時間短，遠期血栓組多數患者發生PICC-related UEVT 距離末次化療時間長，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者在手術、促血小板藥物使用情況方面比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者在放療、全腸外營養、輸血、促紅細胞生成素、化療藥物方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者發生PICC-related UEVT的影響因素分析

2.6 兩組患者PICC-related UEVT轉歸

治療前，兩組靜脈血栓分級情況比較，經秩和檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。經抗凝、溶栓治療后，兩組靜脈血栓分級情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。近期血栓組優于遠期血栓組。見表5。

表5 兩組患者治療前后血栓分級情況

3 討論

本研究結果顯示，PICC 置管后近期無癥狀血栓發生率較高，置管后遠期有癥狀血栓發生率高，這與羅蕾等[13]的研究一致。分析其原因可能為置管近期B 超篩查間隔時間更為密集（置管后7 d、14 d、30 d），在未出現癥狀時便已篩查到血栓；置管遠期B 超篩查間隔時間相對較長（每隔30 d 篩查1 次），未能及時發現無癥狀血栓。針對血栓篩查間隔時間多久為宜，有研究建議置管后3～5 d 應進行超聲檢查[14]。即使檢查出無癥狀血栓，輕者無需干預，機體可自行溶解。因考慮到頻繁的B 超篩查與患者臨床獲益之間的平衡，避免過度診斷與治療，筆者認為，置管后30 d 內開展PICC-related UEVT 篩查2 或3 次是必要的，可及早發現無癥狀血栓并采取干預措施；除常規進行B 超篩查之外，對置管后血栓風險進行評估也較重要，可使用血栓風險評估量表進行預警，這是篩選血栓高危人群的有效方式。

本研究中PICC-related UEVT 的影響因素分析表明，遠期血栓組導管相關其他并發癥、使用促血小板藥物、手術治療等患者比例均高于近期血栓組，而對于置管方式、穿刺部位等無差異。有研究顯示，導管相關性感染、導管異位、導管堵塞等均是導管相關性血栓形成的危險因素[15-16]；因此，臨床工作中對長期置管伴有導管相關并發癥的患者應進行PICC-related UEVT 的B 超篩查，盡早甄別和干預。手術使患者活動能力下降，臥床時間增多，血液流速減慢，也是深靜脈血栓的危險因素之一。除此之外，反復多次化療引起患者骨髓造血功能抑制，血細胞減少，需要使用促血小板藥物，而促血小板藥物有可能誘導腫瘤患者反應性血小板增多，促進靜脈血栓形成[17]。同時，有研究表明某些化療藥物可改變局部血液pH 值，直接影響靜脈內皮細胞的功能，促進血栓形成[18-19]?；熓荘ICC-related UEVT 的獨立風險因素[14]。因此，筆者建議在化療結束后應盡早拔除PICC 導管，以降低PICC-related UEVT 發生率。

本研究中，置管后近期PICC-UEVT 距離末次化療時間短，遠期PICC-UEVT 距離末次化療時間長，說明PICC-related UEVT 的發生與化療藥物輸注時間密切相關。分析其原因為化療早期患者副反應大，如惡心嘔吐、進食減少、疲乏、無力等癥狀導致水、電解質流失，血液黏稠度增加；疲乏、無力致患者活動減少，臥床時間增加，使血流減慢。腫瘤患者血液本身就處于高凝狀態，多種因素作用下，患者在輸注化療藥物早期易形成血栓?；熀笃冢S著化療藥物副反應的減弱及應用相應藥物，患者食欲恢復、活動量增加等，距離化療藥物輸注時間延長，血栓發生率逐漸降低。因此，醫護人員應加強對患者化療后早期血栓形成情況的觀察，尤其要注意評估和干預化療后7 d 內化療副反應對患者相關飲食、飲水、活動情況的影響，以預防血栓發生。

本研究仍存在一些不足之處，如納入樣本量相對較少，且因不同化療藥物的不良反應不同，例如順鉑存在腎毒性，需要大量液體水化，可能會間接造成血栓不易形成；有些化療藥物存在較強的血管刺激性，其損傷血管內皮細胞可能也對PICC 置管后血栓形成有一定影響，筆者還需在后續工作中進行多中心、多樣本深入研究，提供可靠的臨床參考價值。

本研究發現腫瘤化療患者血栓形成的規律，隨著置管時間的延長呈先高后低再緩慢升高的趨勢。因此，置管后30 d 內開展PICC-UEVT 篩查2 或3 次是必要的，可及早發現無癥狀血栓并采取干預措施；置管后遠期應警惕導管其他并發癥及治療因素對PICC-UEVT 的影響。