血栓心脈寧片聯(lián)合鼠神經生長因子治療腦梗死的療效及對血管內皮功能和炎性因子的影響*

李代程，周殿儒，張琳薇

（1.四川省大竹縣人民醫(yī)院藥學部，四川 達州635100；2.四川省達州市中西醫(yī)結合醫(yī)院藥學部，四川 達州635000）

腦梗死為神經內科常見疾病［1-2］，發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢［3］。目前，臨床采用營養(yǎng)神經、抗血小板聚集、調脂、穩(wěn)定斑塊、抗栓等方式治療，以改善腦部血流供應，減輕神經損傷，恢復神經功能，但長期使用西藥治療不良反應較多。研究表明，腦梗死患者均有一定程度的血管內皮損傷及炎性反應［4-5］。本研究中探討了血栓心脈寧片聯(lián)合鼠神經生長因子治療腦梗死的臨床療效，以及對患者血管內皮功能和炎性因子的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合腦梗死診斷標準［6］，且經CT或MRI等影像學檢查確診；首次發(fā)作；年齡55～75歲；臨床資料完整；發(fā)病時間1～18h。本研究方案經四川省大竹縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：伴有嚴重心腦血管疾病；伴有嚴重肝腎功能和凝血功能障礙；伴有認知功能障礙、精神障礙，不能配合本研究；對本研究所用藥物過敏；妊娠期或哺乳期；伴有惡性腫瘤。

病例選擇與分組：選取四川省大竹縣人民醫(yī)院2018年6月至2019年5月收治的腦梗死患者320例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各160例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=160）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=160）

1.2 方法

所有患者均予調血脂、抗血小板聚集、抗凝、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對照組患者肌肉注射注射用鼠神經生長因子［麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字S20100005，規(guī)格為每瓶30μg（生物活性不低于15 000 U）］15μg，用注射用水2 mL溶解，每日1次；研究組患者在對照組基礎上口服血栓心脈寧片（吉林華康藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20030145，規(guī)格為每片0.40 g），每次2片，每日3次。兩組均治療2周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血各5 mL，以3 500 r/min離心20 min(離心半徑為10 cm)，取上層血清，置-40℃冰箱中保存?zhèn)溆谩２捎秒p抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清內皮素1（ET-1）、血栓前體蛋白（TpP）、血管內皮生長因子（VEGF）及血管內皮細胞鈣黏蛋白（VE-cadherin）水平，嚴格按試劑盒（上海江萊生物科技有限公司）說明書進行操作。2）采用免疫比濁法檢測血清C反應蛋白（CRP）水平，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細胞介素33（IL-33）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，均嚴格按試劑盒（加拿大Bio Check公司）說明書進行操作。3）分別于治療前后采用神經功能缺損評分量表（NIHSS）［7］評定神經功能，包括上肢及下肢肌力、面癱、意識、凝視、語言、步行能力和手肌力8個項目。31～45分為重型，16～30分為中型，0～15分為輕型。4）比較兩組患者治療期間蕁麻疹、局部疼痛等不良反應發(fā)生情況。

療效判定：參照《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準（1995）》評定臨床療效［8］，分為基本治愈、顯著進步、進步及無效。病殘程度0級，神經功能缺損評分減少91%～100%，為基本治愈；病殘程度1～3級，神經功能缺損評分減少46%～90%，為顯著進步；神經功能缺損評分減少18%～45%，為進步；神經功能缺損評分減少≤17%，為無效?？傆行?基本治愈+顯著進步+進步。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表5。治療期間，對照組出現(xiàn)蕁麻疹6例，局部疼痛5例，皮疹7例，瘙癢8例，不良反應發(fā)生率為16.25%（26/160）；研究組出現(xiàn)蕁麻疹5例，局部疼痛3例，皮疹4例，瘙癢5例，不良反應發(fā)生率為10.63%（17/160）。兩組不良反應發(fā)生率比較，無顯著差異（χ2=2.511，P=0.113＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=160]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=160]

表3 兩組患者治療前后血管內皮功能水平比較（±s，n=160）Tab.3 Comparison of vascular endothelial function levels between the two groups（±s，n=160）

表3 兩組患者治療前后血管內皮功能水平比較（±s，n=160）Tab.3 Comparison of vascular endothelial function levels between the two groups（±s，n=160）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

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表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s，n=160）Tab.4 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=160）

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s，n=160）Tab.4 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=160）

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表5 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（±s，分，n=160）Tab.5 Comparison of NIHSS scores between the two groups（±s，point，n=160）

表5 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（±s，分，n=160）Tab.5 Comparison of NIHSS scores between the two groups（±s，point，n=160）

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3 討論

腦梗死的產生可能與腦組織血液運輸受阻、神經細胞內鈣超載、大腦病灶組織中有自由基過度形成、血管內皮功能損傷及炎性反應等因素有關［9］，臨床常采用依達拉奉等藥物治療，但部分患者不良反應較大。

鼠神經生長因子來源于小鼠頜下腺，對神經系統(tǒng)神經元的生長、發(fā)育、分化具有促進作用，并可加速修復髓鞘、維持神經細胞生存等，恢復受損的神經組織，已在腦梗死的治療中廣泛應用［10］。血栓心脈寧片是由川芎、丹參、水蛭、牛黃、麝香、毛冬青、槐花、人參莖葉皂苷、冰片、蟾酥組方的中藥制劑，具有散瘀活血、芳香開竅之功效，治療腦梗死臨床療效較好［11］。本研究結果顯示，研究組臨床總有效率較好，NIHSS評分較低，表明聯(lián)合治療的臨床療效更佳，可明顯改善缺損的神經功能，并促進其恢復。進一步分析其原因，可能為血栓心脈寧片中川芎行氣活血、散瘀止痛，其有效成分苯酞類化合物具有調節(jié)心腦血管與神經系統(tǒng)、擴張血管、抗血小板聚集及抗血栓形成的作用，同時Z-藁本內酯對前腦缺血、局部腦缺血等發(fā)揮神經保護作用，減輕神經功能損傷；丹參擴血管，使血流量增加，改善神經缺損狀態(tài)；牛黃中有效成分具有抗腦缺血作用，其中?；撬峥杀Ｗo大腦神經元，膽汁酸具有良好的抗氧化應激作用，多種中藥配伍使用，散瘀活血、芳香開竅之功效增強［12］，加之鼠神經生長因子的神經保護、促進神經纖維再生作用，二者協(xié)同作用更強，療效更好。

血管內皮細胞損傷參與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過程，ET-1是由血管內皮細胞分泌的縮血管活性多肽，具有較強收縮血管作用且持續(xù)時間較長，可導致內皮細胞受損，動脈粥樣硬化加劇，誘發(fā)腦梗死［13］，故血管內皮損傷越重，則ET-1水平越高。TpP是血栓蛋白直接前體，與機體內血栓活動緊密聯(lián)系，過高的TpP水平易導致血栓形成，進一步加重腦梗死病情。VE-cadherin可調節(jié)血管內皮細胞功能及形態(tài)，其在機體內的水平過高，增加了血管的通透性，增強炎性細胞黏附作用，導致動脈粥樣硬化，加重腦梗死患者病情。VEGF是血管生長促進因子，可使血管內皮細胞分裂加快，建立側支循環(huán)，利于機體血運恢復。本研究中，治療后，研究組患者血管內皮功能指標（ET-1，TpP，VE-cadherin）水平均顯著低于對照組，VEGF水平顯著高于對照組，表明經聯(lián)合治療患者的血管內皮損傷和腦梗死病情均減輕。血栓心脈寧片可使血管擴張，改善血管通透性，并可抑制血栓形成，改善血管內皮功能；其有效成分水蛭可緩解動脈粥樣硬化狀態(tài)，恢復受損的內皮細胞，降低炎性反應及過氧化脂質對血管內皮造成的損傷。同時，鼠神經生長因子可促進病灶神經元與神經纖維再生，促進核酸與脂質、受損神經組織蛋白合成，減輕神經細胞及血管內皮細胞損傷，恢復神經元、神經功能，這與徐連營等［14］的研究結果相符。

炎性反應參與機體動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，也是腦梗死發(fā)展的一個重要病理過程，當機體血管內皮功能受損時，釋放的炎性因子增多，導致凝血機制被激活，以致形成血栓，炎性級聯(lián)反應在高濃度的促炎性細胞因子中被誘發(fā)，加劇腦神經損傷［15-16］。CRP是反映機體炎性狀態(tài)的一項指標，當機體組織損傷時，其水平升高；IL-33是多種炎性疾病的細胞調控因子，參與腦梗死疾病的發(fā)展過程；IL-6是一種促炎性細胞因子，可促進炎性遞質的釋放及血管內皮細胞黏附分子的表達，加劇早期血管內皮炎性反應；TNF-α是重要斑塊內炎性反應的多肽類細胞因子，可誘發(fā)局部炎性反應。本研究中，治療后，研究組患者的炎性因子（CRP，IL-3，IL-6，TNF-α）水平均顯著低于對照組，表明經聯(lián)合治療明顯減輕了患者的炎性反應，減輕了腦血管損傷。血栓心脈寧片中毛冬青、川芎、丹參抗黏、抗凝、抗血小板聚集；牛黃擴血管、降壓；水蛭抑制血栓形成及血小板聚集；槐花降壓；人參莖葉皂苷促進神經系統(tǒng)恢復，減輕炎性反應；蟾酥、冰片抗炎，減輕機體炎性反應；麝香抵抗機體非特異性炎性反應［17］，多種中藥共同發(fā)揮作用，減輕機體炎性反應。此外，兩患者組不良反應發(fā)生率相當，表明該治療方式不會明顯增加不良反應，安全性較高。但本研究由于受治療時間的限制，未進行遠期療效觀察，后期將做進一步深入研究。

綜上所述，血栓心脈寧片聯(lián)合鼠神經生長因子治療腦梗死臨床療效較好，可調節(jié)患者的血管內皮功能及炎性因子水平，改善神經功能缺損情況，且安全性較高。