基于文獻分析他汀類藥物誘發/加重的重癥肌無力臨床特點

張文婷，臧曉宇，陳助明，徐鵬，張影，王健

1 長春中醫藥大學中醫學院，吉林長春130117；2 長春中醫藥大學附屬醫院

他汀類藥物即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可降低血清中膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平，同時減少類異戊二烯的合成，改善血管內皮功能，降低心腦血管疾病發生率［1-2］，現廣泛應用于心血管疾病和缺血性卒中一級和二級預防［3-4］。重癥肌無力（MG）是一種神經肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾?。?］。MG 病因較為復雜，近年臨床及實驗證實病毒持續感染、遺傳因素和免疫應答異常與其發病密切相關［6］，其加重因素主要包括感染、勞累、藥物、手術等［7］。他汀類藥物誘發/加重MG 以個案報道居多，缺少相對完善的系統總結，為更加全面地了解其臨床特點，指導臨床用藥，本研究基于文獻分析他汀類藥物誘發/加重的MG臨床特點，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索國外電子數據庫PubMed、EmBase、Medline、Web of Science，國內電子數據庫中國生物醫學文獻數據庫（Sinomed）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、維普數據庫（VIP），收集他汀類藥物誘發/加重MG 相關文獻。英文檢索詞包括statins，lipid-lowering，HMG-CoA reductase inhibitor，myasthenia gravis，adverse reac?tions，case report，中文檢索詞包括他汀、調脂藥、HMG-CoA 還原酶抑制劑、MG、不良反應、病例報告。采用MeSH、標題、摘要及關鍵詞相結合的方式進行檢索。檢索時間為2000年1月—2019年12月。

納入標準：①國內外公開發表的他汀類藥物誘發/加重MG 個案報道或有詳細病例數據的分析性文獻；②病例信息完整；③按照我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》［8］對不良反應與他汀類藥物的相關性進行關聯性評價，納入評價為“肯定”、“很可能”及“可能”的病例。排除標準：①綜述性文獻；②重復報道及譯文；③摘要類文獻；④非中英文文獻。

1.2 文獻篩選及數據提取 由2 位研究人員獨立篩選符合納入、排除的文獻，并閱讀全文，提取文獻數據，并對不良反應與他汀類藥物的相關性進行評價。如意見不一致，通過小組討論取得共識或由第3 位研究人員判斷。對于符合納入標準的文獻，提取患者的基本信息、用藥原因、他汀類藥物名稱及用藥劑量、MG 癥狀出現時間、臨床癥狀、輔助檢查特征、治療措施、MG癥狀緩解時間等臨床資料。

2 結果

共檢索到符合納入、排除標準文獻11 篇，其中英文文獻10篇、中文文獻1篇，共涉及20例患者，其中他汀類藥物誘發MG 12 例、他汀類藥物加重MG 8 例。他汀類藥物誘發/加重MG 的臨床特點詳見表1、表2。

20例患者中，男13例、女7例，男女比例為1.9∶1，患者年齡最大 71 歲，最小 41 歲，年齡（58.00 ±9.37）歲。20 例患者均因高脂血癥使用他汀類藥物，其中合并心肌梗死3 例（15.00%）、高血壓3 例（15.00%）、糖尿病2 例（10.00%）、甲狀腺功能亢進2例（10.00%）。

表1 他汀類藥物誘發/加重MG的臨床特點

20 例患者共涉及6 種他汀類藥物，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀。MG 癥狀最快可在1 周內出現，最慢在3個月后出現。75.00%的患者癥狀出現在使用他汀類 藥 物 4 周 內 。 上 瞼 下 垂（40.00%）、復 視（35.00%）、構音障礙（35.00%）、肢無力（30.00%）為患者的主要臨床表現形式。研究中1例患者神經系統查體出現廣泛性反射亢進、指鼻共濟失調和步態共濟失調［9］。8例患者詳細記載藥物用量，用量均符合藥品說明書，其中1 例患者阿托伐他汀劑量由10 mg/d 增加至 40 mg/d，MG 癥狀逐漸加重，停用他汀類藥物改用依折麥布后未再出現［13］；1 例患者使用多種他汀類藥物和苯扎貝特均出現MG 癥狀［10］。RAGBOURNE 等［20］報道 1 例使用依布麥折 MG 癥狀加重的患者，既往使用辛伐他汀時MG 癥狀也會加重。

表2 他汀類藥物誘發/加重MG的臨床特點

20 例患者均進行了相關抗體檢測，14 例（70.00%）患者乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）陽性，其中9例為新發患者、5例為病情加重患者，1例新發患者同時出現連接素抗體（Titin-Ab）陽性，壁細胞的抗體滴度升高［13］。1例病情加重患者AchR-Ab陰性，但其抗骨骼肌特異性酪氨酸激酶抗體（MuSK-Ab）陽性［14］。18 例患者進行了胸腺 CT 檢查，其中 4 例（22.22%）胸腺異常［14，16］，均為病情加重患者，4 例均進行胸腺切除術，其中 1 例病理顯示胸腺瘤［14］，1 例病理顯示胸腺增生［16］。無新發患者出現胸腺異常。13 例患者進行了神經電生理檢查，4 例（30.77%）單纖維肌電圖異常［12，14，19］，其中 3 例為新發患者。4 例（30.77%）單纖維肌電圖及重復電刺激異常均為病情加重患者［14］，2 例（15.38%）重復電刺激異常［11-12］，1 例（7.69%）突觸后神經肌肉連接紊亂［16］，1 例（7.69%）神經源性損害［18］。

12 例新發患者中，3 例停藥后癥狀即緩解，余9例需停藥并根據患者病情給予膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制藥、靜注人免疫球蛋白等治療；經治療后，4 例新發患者AchR-Ab 恢復至正常水平，余未提及AchR-Ab 恢復情況，CK 升高患者1 周后恢復至正常水平。8例病情加重患者中，2例停藥后癥狀緩解，MG 治療無變化，其余6 例需要增加現已應用藥物的劑量或增加其他治療方案。2例（10.00%）在病程中出現肌無力危象［14-15］，無病例出現MG 相關性死亡。3例未提及癥狀完全緩解時間，10例在2個月內緩解，余病例緩解時間2～22 個月不等。10 例患者有重復用藥史，癥狀緩解后再次使用或更換其他他汀類藥物仍會出現MG癥狀。

關聯性評價結果顯示，11例（55.00%）患者評價結果為“肯定”，7例（35.00%）患者評價結果為“很可能”，2例（10.00%）患者評價為“可能”。

3 討論

他汀類藥物是血脂異常人群常用的調脂藥，具有多種肌肉毒性作用，可引起肌痛、肌炎、肌無力、橫紋肌溶解等不良反應［21］。他汀類藥物誘發/加重MG的機制尚不清楚，可能與他汀類藥物對T細胞和B 細胞的免疫調節作用有關，他汀類藥物可能抑制人B 淋巴細胞的激活和MHCⅡ類抗原的呈遞。也有研究者認為，他汀類藥物致MG 患者病情加重原因可能是由于他汀類藥物誘導的肌病導致肌肉無力癥狀加重［22］。另一個可能的作用機制是內源性輔酶Q10 耗竭引起的線粒體功能障礙，雖然他汀類藥物不會干擾神經肌肉接頭的生理功能，但在突觸前膜和突觸后膜上可能引起線粒體功能障礙，影響神經肌肉接頭的傳遞功能，從而加重肌無力［23］。

本研究中，他汀類藥物誘發/加重MG 多發生在40 歲以上，男性多于女性，20 例患者均因高脂血癥使用他汀類藥物，多合并心肌梗死、高血壓及糖尿病等疾病。他汀類藥物誘發/加重MG 癥狀最快可在1周內出現，最慢在3 個月后出現，75.00%患者發生在使用他汀類藥物4 周內。上瞼下垂（40.00%）、復視（35.00%）、構音障礙（35.00%）、肢無力（30.00%）為患者的主要表現形式，其中新發患者以上瞼下垂及復視為主。14 例AchR-Ab 陽性患者中9 例為新發，5例為病情加重。4例胸腺異常均為病情加重患者，新發患者未出現胸腺異常，新發患者神經電生理檢查主要表現為單纖維肌電圖異常。9 例患者進行了 CK 檢測，其中 1 例新發患者 CK 升高［15］，余 8 例正常。研究發現1 例患者臨床癥狀隨他汀類藥物用藥劑量的增加而加重，與既往研究中肌肉專家確認在人類和動物模型中他汀類藥物相關的肌肉疾病隨他汀類藥物血清濃度的增加而增加相符合［25］。研究中僅5 例患者停藥后癥狀自行緩解，其余新發或病情加重患者均需要在停用他汀類藥物的基礎上增加其他治療方案。研究中MG 癥狀緩解時間不等，多數患者可在停藥和給予相應治療后2 個月內緩解，經治療后4 例AchR-Ab 陽性的MG 新發患者AchR-Ab恢復至正常水平，1 例AchR-Ab 陽性的新發患者AchR-Ab 仍 高于正 常水平［17］，余未 提及治 療后AchR-Ab 情況。2 例患者出現肌無力危象［15-16］，未出現MG 相關性死亡。10 例患者有重復用藥史，患者癥狀緩解后再次服用或更換其他他汀類藥物均再次出現MG癥狀。

他汀類藥物肌肉毒性作用明確。WARD 等［24］通過研究證實，他汀類藥物停用的主要原因是其引起相關肌肉疾病。肌肉專家小組建議在他汀類藥物治療期間監測患者肌肉不適癥狀，但應謹慎評估監測的必要性，避免因頻繁的詢問給患者帶來困擾。同時建議對所有因他汀類藥物治療而出現相關肌肉疾病癥狀的患者進行CK 檢測及甲狀腺功能評估，甲狀腺功能減退可以減少他汀類分解代謝，無論CK水平如何，出現他汀類藥物相關肌肉疾病應立即停用他汀類藥物［25］。朱路等［26］通過對他汀類藥物不良反應及作用相關遺傳標記物的研究，提出通過以基因為導向的個體化用藥方案來降低他汀類藥物不良反應發生率。候冠昕等［27］通過回顧性分析證實輔酶Q10 雖然不能直接降低CK、肌酸激酶同工酶（CKMB）及乳酸脫氫酶（LDH）水平，但可以降低肌紅蛋白（Myo）的水平，縮短患者CK 恢復至正常水平的時間，利于他汀相關性肌病的恢復，臨床上由他汀類藥物誘發/加重MG患者可酌情使用輔酶Q10。

綜合以上研究，他汀類藥物在真實世界應用過程中可能誘發/加重MG，癥狀多發生在使用他汀類藥物4 周內，以上瞼下垂、復視、構音障礙及肢無力為主要臨床表現，經停藥或給予相應治療后大多數患者可在2 個月內緩解。臨床上患者出現血脂升高時盡量建議患者通過清淡飲食或適當增加運動來降低血脂。若控制不佳需要使用他汀類藥物時醫務人員應先告知患者他汀類藥物具有誘發/加重MG 的可能，并根據患者體質、病情等個體化用藥，囑患者遵醫囑服用，對患者進行適當的心理疏導，避免患者產生心理負擔。MG 患者使用他汀類藥物需更加謹慎，加強患者用藥管理，定期隨訪，密切關注患者病情變化。若出現他汀類藥物誘發/加重MG 的患者應立即停藥，在癥狀緩解后應慎用其他降脂藥。