宮頸癌骨轉移的研究進展

李 嵐，代佩靈，吳星嬈，張 嵐

宮頸癌是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，位居女性癌癥發病及死亡的第6和第8位。宮頸癌骨轉移的發生率約為0.8%～23.0%[1]。由于龐大的患者基數，宮頸癌骨轉移在臨床中并不少見。骨轉移一旦發生，預示著患者生活質量的下降及生存期的縮短，這也是治療的難點。哪些患者容易發生骨轉移？如何診斷和治療？這些問題是臨床關注的重點。本文將結合國內外相關報道和研究結果，較全面地介紹宮頸癌骨轉移的診療現狀，并提出在未來具有前景的研究方向，供研究人員參考。

1 宮頸癌骨轉移的臨床特征

1.1 發生率與發生時間

宮頸癌的骨轉移發生率約為0.8%～23.0%，骨轉移、肺轉移和肝轉移位居宮頸癌遠處轉移的前3位[1-2]。一般ⅣB期宮頸癌患者骨轉移的發生率為36.8%，高于肺轉移（32.8%）和肝轉移（24.0%）[3]。骨轉移往往發生在宮頸癌診斷后的1～2年[4-5]，中位發生時間為腫瘤診斷后的16個月（2～204個月）[2]。臨床偶見以骨轉移為首發癥狀的宮頸癌病例[6-7]。少數骨轉移的診斷時間較晚，可能是由于腫瘤細胞發生了休眠，需要特定刺激才能使其增殖成臨床可檢測病灶。

1.2 高危因素

低分化癌和特殊病理類型是骨轉移發生的主要高危因素[5,8-9]。楊琳琳等[5]研究發現，低分化癌的骨轉移發生率為2.58%高于高分化癌的1.08%，轉移發生的平均時間為8.6個月短于高分化癌的22.5個月，且多為多發性轉移；腺癌發生骨轉移率為2.82%，相較于鱗癌的0.72%，提示更易發生轉移。由尸體解剖發現，小細胞未分化癌也是骨轉移發生的高危因素[8]。FEHM等[10]研究發現，宮頸癌患者骨髓中腫瘤細胞的陽性率與腫瘤T分期及淋巴結受侵相關。有研究人員認為，腫瘤分期越晚越容易發生骨轉移[8]，但也有研究顯示臨床分期與骨轉移的發生無相關性，Ⅰ期患者術后短期內也會發生骨轉移，因此，早期患者也需警惕骨轉移的發生[2]。

1.3 轉移方式及分布特點

血行轉移和椎靜脈叢播散是最常見的腫瘤骨轉移途徑[11]。此外，宮頸癌的骨轉移途徑還包括：（1）直接侵犯宮旁到達骨盆；（2）發生淋巴結轉移后，由腹主動脈淋巴結引流轉移至椎體[8]。宮頸癌最常見的骨轉移部位是脊柱（腰椎和胸椎）和骨盆（髂骨、骶骨、髖骨和恥骨），其次為各長骨（肋骨和股骨），最后是顱骨、下頜骨和趾骨等遠端骨。楊琳琳等[5]研究發現，脊柱和骨盆的轉移率分別為58.33%和72.9%；MAKINO等[4]研究發現，脊柱和骨盆轉移分別占全部骨轉移的46.7%和42.7%。孤立的四肢及遠端骨轉移病例十分罕見[6-7,12]。

1.4 臨床癥狀

轉移部位持續并進行性加重的骨痛是主要臨床癥狀[5]。癌細胞的增殖膨脹導致骨髓腔內壓力增高從而出現骨痛。此外，腫瘤生長時分泌的前列腺素、白細胞介素和內皮素等介質及腫瘤侵犯骨膜、神經和軟組織均可導致疼痛[13]。晚期患者可出現活動受限、乏力、消瘦、貧血及低熱癥狀，少數患者無明顯癥狀。

2 宮頸癌骨轉移的診斷與鑒別診斷

2.1 診斷

病理學診斷是確診骨轉移的金標準，并適用于單發病灶。建議在計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或超聲引導下采用穿刺針切割或抽取組織，而慎用外科切開活檢。此外，全身多發骨破壞灶不推薦病理活檢[14]。

由于穿刺活檢為有創檢查，所以臨床上并不常用。對出現局部骨痛、鄰近壓迫癥狀、堿性磷酸酶升高和高鈣血癥等癥狀的可疑骨轉移患者應推薦其進行影像學檢查。其中，放射性核素骨掃描（emission computed tomography，ECT）是首選的篩查方法，該方法靈敏度高，可對全身骨組織一次成像，適合用于所有可疑骨轉移患者。但其缺點是特異度低，良性病變也可能出現放射性物質聚集，而造成假陽性；X線檢查雖快捷且便宜，但對早期骨病灶的檢測靈敏度低，易漏診，因此不作為常規檢查；增強CT的靈敏度高，且能顯示出骨質破壞程度、轉移瘤的血供特點及與周圍組織的關系，但其缺點是對骨皮質的早期轉移和骨髓質的浸潤診斷敏感性較差；磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的靈敏度及特異度均較高，適用于檢測伴有神經癥狀的脊柱轉移病灶，診斷靈敏度及特異度分別為98.5%和98.9%[15]，其同樣是評價骨轉移骨髓浸潤的首選工具；正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET/CT）在診斷骨轉移的靈敏度和特異度更優，但其缺點是價格昂貴。在臨床中常用的方法是對ECT篩查出的可疑部位行CT或MRI檢查，同時滿足2種影像學的骨轉移征象即可做出診斷[1,14]。

2.2 鑒別診斷

宮頸癌骨轉移應和盆腔不全性骨折（pelvic insufficiency fracture，PIF）相鑒別。PIF是盆腔腫瘤放療后的常見并發癥，好發于骶骨，累積發生率約為9.5%～45.2%。PIF可導致患者頑固性疼痛和活動受限，其臨床癥狀及影像表現均易與骨轉移混淆[16]。MRI是診斷PIF最具特異性和敏感性的方法，表現為彌漫性反應性骨髓隨骨折線的改變，T1加權圖像呈低信號而T2加權圖像呈高信號[17]。在常規MRI基礎上增加彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）有助于進一步鑒別PIF與腫瘤骨轉移，骨轉移瘤由于分子運動受限，造成其DWI圖像呈現高信號，因此容易被發現，而PIF的DWI圖像則很少出現高信號[18]。

3 宮頸癌骨轉移的治療

治療宮頸癌骨轉移患者的目標是緩解疼痛、恢復功能、提高生活質量、預防骨相關事件（skeletal related events，SREs）及延長生存時間。治療原則以全身治療為主，治療的方法包括以下方面：化療、靶向及免疫治療主要參照復發/轉移宮頸癌的治療指南；手術和放療是有效的局部治療手段；雙磷酸鹽可以預防和延緩SREs的發生；止痛及支持治療可顯著提高患者的生活質量。因此應采取多學科綜合治療模式，從而制定個體化治療方案。

3.1 手術

對全身狀況良好、能夠耐受手術并預計術后獲得更好生活質量及較長無瘤期的患者可實施手術治療。根治性手術可控制單發病灶，甚至實現治愈。IDA等[12]報道了1例Ⅰb1期宮頸癌術后盆腔放療后22個月出現股骨單發轉移灶，廣泛切除轉移病灶后無瘤存活16個月；PASRICHA等[19]報道了1例Ⅱb期宮頸癌放療后9個月出現右腓骨單發溶骨型轉移灶，切除骨轉移灶后無瘤存活39個月，由此提示在原發灶控制的前提下可積極治療骨轉移病灶。然而，多數外科治療是姑息性的，目的是局部控制腫瘤、緩解疼痛、維持脊柱穩定和減輕壓迫癥狀。對預計生存期短、多發骨轉移及合并多臟器轉移的患者應慎用手術治療。

由于脊柱和骨盆是最常見的骨轉移部位，應重視脊柱及骨盆骨轉移病灶的治療。脊柱轉移癌的手術治療方式包括：脊椎腫瘤整塊切除及重建術、脊柱單純椎弓根釘固定術、椎板減壓脊髓分離手術及經皮椎體成形術（percutaneous vertebroplasty，PVP）和消融術等微創手術[20]。脊柱腫瘤整塊切除術是將包括椎體和椎板在內的整個脊椎切除，其局控率可達80%～100%，但由于該手術難度大，且并發癥發生率高，其在臨床中并不常用[21]；PVP是目前較多使用的一種椎體轉移瘤的微創介入治療術。該手術通過經皮向椎體內注入骨水泥聚甲基丙烯酸甲酯，以治療轉移病灶引起的疼痛，達到增強椎體穩定性和局部控制腫瘤的作用，其適用于各種溶骨性轉移瘤[22]。YANG等[23]的研究發現，將PVP與125I粒子植入聯合應用可進一步提高疼痛緩解和疾病控制率。骨盆轉移癌的手術治療方式則要結合轉移部位的解剖特點進行。累及髖臼的病灶可出現負重疼痛，應選擇病灶刮除骨水泥結合內固定或全髖關節置換；對不涉及力學傳導的區域如髂骨翼、恥和坐骨，可選擇單獨切除、消融或放療的方式[24]。

3.2 放療

放療不僅是宮頸癌原發病灶的主要治療方式，也是骨轉移的有效治療手段。放療方式分為體外照射和體內照射。外體外照射是骨轉移瘤姑息性放療的首選方法，能達到緩解疼痛、預防病理性骨折、緩解脊髓壓迫癥狀和促進病理骨折愈合的目的。常規體外照射劑量及分割方式主要包括：（1）30 Gy/10次；（2）20 Gy/5次；（3）8 Gy單次照射。這3種方式的止痛效果及耐受性無顯著差異，多在放療的10～14 d時起效，有效率達85%，但大分割放療能縮短治療時間，并降低醫療費用，單次照射后行再程放療的可能性高[25]。體內照射是指用放射性核素治療，主要包括89Sr治療和125I粒子植入。89Sr適用于診斷明確的全身多發骨轉移。由于多數患者接受89Sr治療后會出現較長時間的骨髓抑制，導致全身化療中斷或延期，因此在臨床上并不優先推薦。125I粒子植入治療骨轉移瘤有較高的局控率及近乎100%的疼痛緩解率[26]，但由于粒子位置的準確性缺乏有效的控制方法，造成治療計劃的執行可能存在較大誤差，此方法主要適用于不適合手術或體外照射以及手術或體外照射后復發的患者。

放療不僅能有效緩解患者的疼痛，還可以提高腫瘤局控率，為患者帶來生存獲益。MAKINO等[4]的研究發現，接受序貫或同步放化療的宮頸癌骨轉移患者的總生存期（overall survival，OS）為18個月，明顯優于僅接受雙磷酸鹽姑息治療患者的2個月（P＜0.05）。多數研究認為，手術聯合放療的效果優于單獨手術或放療的效果[27]。CORRADO等[28]報道了1例Ⅱb期宮頸低分化腺癌左股骨轉移病例，實施骨轉移病灶切除術后未補充放化療，該患者術后3個月死亡。MAKINO等[4]的研究中有2例患者接受了骨轉移灶的手術治療，雖未能實現完全切除，但通過補充放化療使其獲得了較長期生存。此外，近年來備受關注的體部立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）還表現出對寡轉移灶的“治愈”潛能。

SBRT又稱立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），通過提高單次放療劑量增加細胞殺傷效應，該方法精度高，且對正常組織損傷小。SBRT治療脊柱寡轉移的局控率為70%～100%，與全脊椎整塊切除術的療效相似[29]。部分單純骨轉移的乳腺癌患者在SBRT治療后可存活超過10年[30]。SARB-COMET研究發現，對原發病灶穩定且存在1～5個轉移病灶（包含骨轉移）的實體瘤患者使用SABR聯合標準姑息治療相較于標準姑息治療可使其中位OS期增加13個月（41個月vs28個月，P＝0.09）[31]，且生存優勢隨時間的延長愈發明顯，SABR治療組的5年OS率為42.3%，明顯高于標準姑息治療組的17.3%（P＝0.006）[32]。TSENG等[33]研究發現，24 Gy/2次的SBRT劑量及分割方式對既往未接受過放療的脊柱轉移瘤患者安全、有效且局控率高。目前有關SBRT治療骨轉移瘤的研究主要集中在肺癌、乳腺癌和腎癌，尚缺乏宮頸癌的數據。此外，由于宮頸癌患者既往多接受過盆腔及腹膜后的放療，危及器官的劑量限制可能會影響骨轉移病灶的SBRT治療，盡管SBRT在乳腺等實體瘤的骨轉移放療中顯示出良好的局控率以及OS獲益，SBRT治療宮頸癌骨轉移瘤的照射劑量、分割方式及臨床價值仍需進一步探索。

3.3 化療、靶向及免疫治療

全身化療聯合靶向治療是復發/轉移性宮頸癌的主要治療方法，其中紫杉醇＋順鉑/卡鉑＋貝伐珠單抗是首選的治療方案[34]。魏娜等[6]報道了1例宮頸癌脛骨轉移病例，患者首發癥狀為脛骨轉移癌，在接受宮頸癌根治術、術后輔助化療（紫杉醇＋順鉑）及盆腔放療后，脛骨病灶消失，由此提示在原發腫瘤規范治療的前提下，化療有緩解骨轉移病灶的潛能。

貝伐珠單抗是一種血管生成抑制劑，也是首個被證明對轉移性及晚期宮頸癌有效的靶向藥物。GOG240研究發現，貝伐珠單抗聯合化療相較于單純化療可將Ⅳb期、復發/轉移性宮頸癌的OS提高3.5個月（16.8個月vs13.3個月，P＝0.007）[35]。MANDERS等[36]分析了13例合并骨轉移的Ⅳb期宮頸癌患者資料，發現化療聯合貝伐珠單抗治療的患者生存時間為32.4～37.5個月，明顯長于未接受貝伐珠單抗治療者的6.7～19.0個月，由此提示貝伐珠單抗可能有助于延長宮頸癌骨轉移患者的生存時間。

派姆單抗（pembrolizumab）是首個獲批用于晚期宮頸癌治療的免疫制劑。派姆單抗是一種高選擇性和人源化的單克隆抗體，其可阻斷程序性死亡因子1（programmed death-1，PD-1）與程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和PD-L2的相互作用。WANG等[37]基于小鼠腫瘤骨轉移的研究顯示，用抗PD-1單抗治療可以通過抑制破骨細胞生成達到預防骨質破壞并緩解骨痛，且效果持久。在個案報道中也發現抗PD-1治療對腫瘤骨轉移有效[38]。在KEYNOTE-028研究中，派姆單抗對經治的PD-L1陽性晚期宮頸癌表現出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性[39]。KEYNOTE-158研究中，派姆單抗治療晚期宮頸癌的客觀緩解率為12.2%（12/98），其中3例患者獲得完全緩解[40]。基于以上研究，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宮 頸癌診療指南中提出，派姆單抗可用于PD-1陽性、錯配修復缺陷（deficient mismatch repair,dMMR）或高度微衛星不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）的復發/轉移性宮頸癌二線治療[34]。在國內，LAN等[41]的研究發現，PD-1單抗聯合抗血管生成藥物阿帕替尼（apatinib）治療復發/轉移性宮頸癌的客觀緩解率可高達55.6%，疾病控制率達82.2%，且其對PD-L1陰性的患者也有效，這為復發/轉移性宮頸癌的治療帶來了新方案。然而，需要指出的是，上述臨床研究均采用實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版本評估腫瘤負荷，骨轉移灶當存在明確的軟組織成分符合可測性定義時方可進行評估，而成骨病灶屬于RECIST標準中的不可測量病灶，免疫制劑對不同損傷模式（溶骨型、成骨型和混合型）宮頸癌骨轉移的療效尚缺乏直接證據。希望未來出現有效的骨轉移瘤療效評估標準，增加骨轉移患者的研究入組，以便于更好評估免疫制劑對宮頸癌骨轉移的療效。

3.4 骨改良藥物

骨改良藥物是骨轉移患者的重要輔助用藥，可與放、化療聯用，幫助患者減輕疼痛，并預防和延緩SREs。骨改良藥物主要有雙磷酸鹽類藥物和地諾單抗。雙磷酸鹽類藥物是骨轉移的基礎用藥，其主要機制是抑制破骨細胞的骨重吸收作用，抑制腫瘤細胞的骨侵犯。雙磷酸鹽的推薦治療中位時間為9～18個月，但在該藥物的應用過程中需監測患者的腎功能，并注意下頜骨壞死等不良反應的發生。地諾單抗是骨吸收抑制劑，可抑制破骨細胞的活化和發展，增加骨密度，用于實體瘤骨轉移SREs的預防[42]。TSUBAMOTO等[43]報道了1例Ⅳa期宮頸鱗癌放療后4個月出現多發骨盆轉移的患者，該患者在接受奈達鉑化療聯合帕米膦酸鈉治療2個月后疼痛緩解，后續對其進行隨訪，該患者的無病生存期為89個月。然而，在MAKINO等[4]的研究中并未發現雙磷酸鹽治療能改善宮頸癌骨轉移患者的生存期，這可能是受限于回顧性研究與病例數目的因素。因此，骨改良藥物在宮頸癌骨轉移治療中的確切作用還需進一步的前瞻性研究。

3.5 止痛及其他治療

疼痛患者應結合癌痛三階梯治療指導原則，遵循口服給藥、按階梯給藥、按時給藥、個體化給藥和注意具體細節等5大基本原則，從而合理選擇止痛藥物和輔助鎮痛藥物[44]。合理用藥可使多數患者的疼痛得到良好控制。此外，腫瘤骨轉移患者因疼痛和行動受限等因素還常合并焦慮及抑郁等精神癥狀，對重度焦慮抑郁患者應使用精神藥物治療。

4 宮頸癌骨轉移的預后

宮頸癌骨轉移患者的總體預后差，75%的患者在發現骨轉移后的1年內死亡。YIN等[3]及MAKINO等[4]的研究顯示，單純骨轉移者的中位OS期分別為14.8和14.0個月，明顯優于合并骨外其他器官轉移者的9.7和5.0個月。多發骨轉移（病灶≥3個）患者的1年生存率為21%，明顯低于寡轉移（病灶＜3個）患者的50%[45]。盆腔骨轉移患者的OS好于盆腔外骨轉移患者（P＝0.028）[2]。MATSUMIYA等[46]的研究顯示，骨外其他器官轉移[風險比（hazard ratio，HR）＝6.1，95%可信 區 間（confidence interval，CI）為2.2～16.6]、體力狀態評分3～4分（HR＝7.8，95%CI為3.3～18.2）、放化療病史（HR＝3.3，95%CI為1.4～7.8）、多發骨轉移（HR＝1.9，95%CI為1.0～3.5）和無骨轉移間隔＜12個月（HR＝2.5，95%CI為1.2～5.3）是影響宮頸癌骨轉移患者OS的獨立預后因素。

5 小結及展望

宮頸癌骨轉移的發生率低、預后差、難以取得病理標本并且腫瘤分子特征不明確。全身治療聯合轉移病灶的局部治療可延長患者的生存期，單純骨轉移及寡轉移的患者具有生存優勢，少數長期存活患者見于個案報告。近年來，一些治療技術的進步為骨轉移患者帶來希望，SBRT在寡轉移病灶的治療中顯示出了良好的局控率及OS獲益；抗血管生成治療及免疫治療在復發/轉移性宮頸癌治療中顯現優勢；分子標記物檢測技術提高了腫瘤精準治療的匹配率[47]。但仍有諸多方面值得探索，包括如何預測宮頸癌骨轉移的高危人群；如何對骨轉移病灶進行療效評價；如何將現有治療手段優化和聯合，如SBRT與抗血管生成靶向藥物和免疫治療的聯合應用等，這些都將會是未來研究的方向。