草酸艾司西酞普蘭致5-羥色胺綜合征1例

陳碩，黃珊，黃愛文（.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院臨床藥學(xué)科，福州 350025；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)三亞康復(fù)療養(yǎng)中心供應(yīng)管理科，海南 三亞 572023）

1 臨床資料

患者，女，62 歲，因“反復(fù)一過性意識障礙12 d”，于2020年5月18日入住本院。5月6日，患者無明顯誘因出現(xiàn)“一過性意識不清”，表現(xiàn)為向后傾倒，人事不知，持續(xù)5～10 min 自行醒轉(zhuǎn)。5月13日無明顯誘因再次出現(xiàn)“一過性意識不清”2 次，癥狀大致同前，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予“靜脈輸注復(fù)方氨基酸注射液”后癥狀無改善，遂于本院就診。既往帕金森病3年余，規(guī)律服用多巴絲肼片125 mg tid、吡貝地爾緩釋片50 mg tid、鹽酸司來吉蘭5 mg qd，無食物和藥物過敏史。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏92次·min－1，呼吸18 次·min－1；三位血壓示臥位112/66 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），坐位81/47 mmHg，站位62/45 mmHg。神經(jīng)系統(tǒng)查體示神志清楚，面具面容，表情呆滯；行動(dòng)遲緩，偶見靜止性震顫，右側(cè)肢體肌張力增高；余神經(jīng)查體未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、心臟彩超未見明顯異常；頭部彩超提示黑質(zhì)回聲增強(qiáng)；頭顱磁共振提示雙側(cè)紋狀體部分感興趣區(qū)代謝物波峰下面積比值減低。診斷：① 帕金森病；② 體位性低血壓。患者入院后訴有頭部昏沉感、口干、失眠等不適，查焦慮抑郁相關(guān)評分示HAMD抑郁量表32分、HAMA 焦慮量表30分。患者帕金森病Ⅱ期（Hoehn-Yahr），運(yùn)動(dòng)癥狀不明顯但非運(yùn)動(dòng)癥狀焦慮抑郁較為嚴(yán)重，入院后訴有頭部昏沉感、口干、失眠等不適，醫(yī)師考慮由司來吉蘭引起，且懷疑患者暈厥的原因是使用多種抗帕金森藥物導(dǎo)致的體位性低血壓，予以調(diào)整帕金森病藥物為多巴絲肼片125 mg tid、吡貝地爾緩釋片50 mg tid，并加用草酸艾司西酞普蘭10 mg qd 抗焦慮抑郁。5月20日9：00 左右，患者首次服用草酸艾司西酞普蘭10 mg（商品名：百洛特，生產(chǎn)企業(yè)：四川科倫藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg/14 片，批號：D190737E11），用藥2 h 后，出現(xiàn)四肢僵直伴陣攣（未出現(xiàn)眼球震顫）、大汗淋漓、呼吸急促，測血壓164/84 mmHg，心率110次·min－1，呼吸29 次·min－1，體溫36.9 ℃。血?dú)夥治鍪狙醴謮?31 mmHg、二氧化碳總量53.8 mmol·L－1。考慮草酸艾司西酞普蘭引起5-羥色胺綜合征（SS），立即給予吸氧并靜脈推注地西泮注射液5 mg，癥狀持續(xù)30 min 后緩解。當(dāng)即停用草酸艾司西酞普蘭，隨后治療期間患者體位性低血壓明顯好轉(zhuǎn)，情緒顯著改善故未再給予抗焦慮抑郁治療，患者住院治療期間未再出現(xiàn)肢體僵直陣攣等相關(guān)癥狀。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

根據(jù)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)[1]：

① 時(shí)間相關(guān)性：本案例患者發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間為首次服用草酸艾司西酞普蘭后2 h；② 不良反應(yīng)符合已知的類型：該患者出現(xiàn)的臨床癥狀與說明書中提及的5-羥色胺綜合征癥狀高度符合；③ 停藥后癥狀緩解：不良反應(yīng)發(fā)生后停用草酸艾司西酞普蘭，住院期間未再出現(xiàn)上述癥狀；④ 無法用其他原因解釋：患者的病情進(jìn)展或其他治療方案等影響無法解釋此不良反應(yīng)。故可認(rèn)為本案例不良反應(yīng)評價(jià)結(jié)果屬于很可能，因此高度懷疑該患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)由草酸艾司西酞普蘭導(dǎo)致。

2.2 5-羥色胺綜合征診斷與治療

目前診斷5-羥色胺綜合征常用的標(biāo)準(zhǔn)是Hunter 5-羥色胺（5-羥色胺）毒性標(biāo)準(zhǔn)（HSTC），即過去的5 周內(nèi)服用過5-羥色胺能藥物，且有以下癥狀中的任意一條：① 震顫，反射亢進(jìn)；②自發(fā)陣攣；③ 肌肉僵直，體溫＞38℃，眼球震顫或誘導(dǎo)陣攣；④ 眼球震顫，易激惹或者出汗；⑤ 誘導(dǎo)陣攣，易激惹或出汗[2]。患者加用草酸艾司西酞普蘭2 h 后，出現(xiàn)②和部分③、④體征，符合HSTC 標(biāo)準(zhǔn)。5-羥色胺綜合征治療方案包括停用影響5-羥色胺能的藥物、對癥支持治療、必要時(shí)給予5-羥色胺受體拮抗劑等[3]。本案例患者發(fā)生5-羥色胺綜合征后給予靜脈推注地西泮注射液5 mg、吸氧等對癥治療，癥狀持續(xù)30 min 后好轉(zhuǎn)，停止使用草酸艾司西酞普蘭后上述癥狀未再發(fā)生。

2.3 5-羥色胺綜合征發(fā)生機(jī)制

5-羥色胺綜合征是5-羥色胺大量蓄積導(dǎo)致中樞5-羥色胺能系統(tǒng)過度興奮而出現(xiàn)的惡性綜合征。任何可導(dǎo)致中樞5-羥色胺能神經(jīng)傳遞增加的藥物或聯(lián)合使用單胺氧化酶抑制劑，均是引起5-羥色胺綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)。草酸艾司西酞普蘭是高選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），可選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺的再攝取，延長和增強(qiáng)5-羥色胺的作用。此外，由于其通過CYP3A4、CYP2C19 和CYP2D6 代謝，對于上述3 種基因型突變及高齡的患者，均有可能引起血藥濃度增加，促成5-羥色胺綜合征的發(fā)生[4-5]。抗帕金森藥物鹽酸司來吉蘭屬于不可逆性、選擇性（B 型）單胺氧化酶抑制劑（MAO），雖然該藥物屬于選擇性MAO-B，可謹(jǐn)慎與SSRI 聯(lián)合使用，但有文獻(xiàn)報(bào)道足夠劑量的MAO-B 抑制劑會(huì)失去選擇性，影響5-羥色胺代謝導(dǎo)致體內(nèi)5-羥色胺的濃度增加[6]。此外鹽酸司來吉蘭的代謝產(chǎn)物安非他敏和甲基苯丙胺還可干擾神經(jīng)遞質(zhì)的攝取，增強(qiáng)5-羥色胺的釋放。即使停止使用鹽酸司來吉蘭，在2 周內(nèi)若聯(lián)合SSRI 類藥物仍可導(dǎo)致毒性反應(yīng)，Stockley 等[7]研究也不建議聯(lián)合使用或前后不間斷使用。該患者年齡62 歲，長期規(guī)律使用鹽酸司來吉蘭，入院停藥僅1 d 即使用草酸艾司西酞普蘭，患者體內(nèi)的鹽酸司來吉蘭可能仍存在較強(qiáng)的藥效作用，此時(shí)加用SSRI 極大地增加了5-羥色胺綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 結(jié)論

本案例提示臨床醫(yī)師對于MAO-B 和SSRI 類藥物，治療方案上盡量的使用單藥治療，若確定聯(lián)合使用需警惕5-羥色胺綜合征發(fā)生，且SSRI應(yīng)從最小劑量開始加用。對于同一患者M(jìn)AO-B和SSRI 的序貫治療，必須間隔足夠長的洗脫期。