針灸及其相關療法治療癌因性疲乏的現狀與思考*

陳亞棟，劉譯鴻，常雪松，朱燕娟，肖真真，張海波

（廣東省中醫院/廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東 廣州 510120）

癌因性疲乏（cancer-related fatigue,CRF）是一種與癌癥或抗腫瘤治療相關的身體、情緒和/或認知的疲勞，這是一種令人痛苦的、持續的主觀感覺，與近期的活動量不成比例，并妨礙人們的日常生活[1]。在臨床中，高達90%的放療患者和80%的化療患者會感到疲勞[2]。CRF不僅嚴重影響患者的生活質量，還會因長時間存在而降低患者對抗腫瘤治療的積極性，甚至成為乳腺癌及前列腺癌生存的重要預后因素[3-4]。目前認為CRF可能的機制包括下丘腦－垂體－腎上腺軸功能失調、5-羥色胺調節異常、迷走神經傳入沖動異常、三磷酸腺苷合成障礙、神經肌肉功能失調、細胞因子生成、晝夜節律失調等[5]。現如今，CRF仍缺乏有效的治療方案，現代醫學主要依賴運動療法、激素及對癥支持治療。近年來，以針灸為主的中醫特色療法得到了越來越多的重視，在改善CRF及生存質量方面顯示了良好療效。但目前大部分針灸及其相關療法的臨床研究存在著樣本量小、選穴固定、無安慰對照等問題，證據級別較低，影響了針灸及其相關療法的臨床應用及推廣。本文擬對近5年關于針灸及其相關療法治療CRF的臨床研究做一回顧，以期為今后的臨床應用和相關研究提供參考。

1 癌因性疲乏的中醫學認識

由于CRF是現代醫學病名，中醫古籍文獻中沒有與其相對應的術語。根據CRF所表現的疲勞、虛弱、無力、嗜睡、困倦、情志抑郁等表現，可將其歸屬于中醫“虛勞”的范疇，但又同單純“虛勞”有所區別，應屬于虛實夾雜，以虛為主。現代醫家多認為CRF是由于癌癥患者素體本虛，又因抗腫瘤治療過程中邪氣入侵，耗傷正氣，致體內氣血陰陽失調，臟腑元氣虧虛，日久又因虛致實，多夾有氣滯、血瘀、熱毒、痰濕等病理因素，以致形成虛實夾雜的復雜病機。《黃帝內經·素問》曰：“精氣奪則虛”，并提出“虛者補之”這一治療原則，從此奠定了虛勞治療的基本大綱。至于其病名，最早可追溯至《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》，張仲景不僅總結了五勞虛極的基本病因，且詳細論述了運用湯藥及針灸治療虛勞各證，載有桂枝加龍骨牡蠣湯、小建中湯、薯蕷丸、酸棗仁湯等8首方劑，成為后世補虛之經典方。隋代巢元方之《諸病源候論·虛勞病諸侯》則進一步將虛勞的病因歸結為“五志”“六極”“七傷”，融合了臟腑辨證及氣血精津液辨證，尤其強調大病之后，氣血耗傷，臟腑未和，復感外邪，常可引起虛勞[6]，注重通過導引治療虛勞。金元時期，李東垣在《脾胃論》中強調了運用甘溫之品補益脾胃來治療虛勞；而張從正《儒門事親》中則用無比山藥丸補虛，意在補腎。到了明清時期，喻嘉言在《醫門法律》中又提出補虛重在補精血的觀點。歷代醫家對于虛勞的診治可謂眾說紛紜，百花齊放，其總體呈現出以虛證為方向，臟腑辨證為總綱，精、氣、血、津、液為經緯的基本框架[7]。時至今日，現代醫家在前人的基礎上對CRF有了更深的認識并進行了中醫證型規律的分析。如徐詠梅等[8]通過調查總結100例肺癌CRF患者的中醫證型規律，認為證型總體屬虛實夾雜，虛證以肺氣虛為主，實證則多表現為痰濕證。張永慧等[9]采用聚類分析法對200例CRF患者中醫證候進行分析，得出腎陽虛、肝氣郁結、脾胃陰虛、寒濕困脾、肺氣虧虛、脾氣虧虛等6個證型，其中脾氣虧虛證出現頻率最高（35.2%）。

2 針灸及其相關療法治療CRF的現狀

2.1 針刺類療法 針刺通過毫針刺激穴位，并施以補瀉手法，激發經氣，能起到疏通經絡、調節臟腑、扶正祛邪的作用。目前已發現運用針刺在改善腫瘤并發癥狀上具有一定治療效果，如疼痛、失眠、抑郁、惡心、嘔吐、抵抗力下降等，并能提高患者的生活質量[10]。但其作用機制尚不明確，目前認為可能是通過刺激局部的炎癥和免疫反應，促進成纖維細胞的擴散，減少細胞因子生成，以及增加T淋巴細胞、腺苷、阿片肽、神經肽、肽激素、干細胞等的生成或釋放來發揮作用[11]。CHENG C S等[12]研究發現，與安慰針刺相比，針刺合谷、氣海、足三里、太溪及三陰交穴能改善肺癌患者疲乏程度及生活質量（quality of life，QOL），且無明顯不良反應。周猜等[13]發現針刺疲三針（四神針、內關、足三里）、太沖及蠡溝穴能降低乳腺癌肝郁脾虛型CRF患者的疲乏評分。陶龍嬌等[14]通過針刺疲勞組穴（關元、足三里、三陰交、中封、太溪、神門、內關和完骨）治療氣血兩虛型CRF患者，結果顯示能夠改善疲勞癥狀及中醫證候。陳軍等[15]報告與常規治療相比，加用針刺百會、神門、關元、絕骨、三陰交、足三里、血海穴不僅能改善乳腺癌患者的CRF，還能提升患者CD3+、CD4+及CD8+水平。蘇雅等[16]在營養支持及對癥處理的基礎上加用針刺太溪、懸鐘、氣海、關元、足三里、血海穴治療，發現可明顯改善脾腎虧虛型CRF患者的疲乏評分及淋巴細胞指標。卿鵬等[17]取穴百會、關元、氣海、風池、足三里、三陰交穴進行針刺，結果發現針刺可改善CRF患者的抑郁情緒、虛弱感及頭痛等相關癥狀，提高McGill生存質量問卷中社會支持維度的評分，增強患者治病的信心，同時可有效降低患者血清相關炎性細胞因子水平。然而于明薇等[18]卻發現針刺百會、內關、氣海、足三里、三陰交與安慰針刺相比，在Piper疲乏量表（簡稱：Piper評分）、匹茲堡睡眠質量指數量表及醫院焦慮抑郁量表的評分上差異均無統計學意義。

上述研究初步揭示了針刺能改善CRF，調節免疫功能并改善患者的生活質量。但其中只有2項研究與安慰針刺進行對照，且其中1項未能證實針刺對CRF的作用；而6項得到陽性結果的研究中有3項均是以乳腺癌患者為干預對象。可見，目前針刺治療CRF的臨床研究主要集中在乳腺癌方向，這與乳腺癌患者是最大的癌癥幸存者群體有關。此外，大部分研究未能設立安慰對照以避免安慰劑效應，其研究結果可能產生偏倚。總的來說，目前針刺治療已逐步得到了國際認可，美國整合腫瘤學會2017年發布的乳腺癌診療指南中也提到針刺能改善疲乏及QOL，故推薦乳腺癌患者接受針刺治療（證據級別C），該結果也得到了美國臨床腫瘤學會的認可[19]，同時針刺療法也被新增至美國國家綜合癌癥網絡2019版CRF指南的非藥物干預列表中[1]。

2.2 灸法 灸法通常具有溫經散寒、扶陽固脫、補虛的功效，其在燃燒的過程中，憑借灸火的熱力、藥物的作用及腧穴的功能，通過經絡系統的傳導，能起到溫通氣血、扶正祛邪的作用，并調節人體的免疫功能，從而有效緩解CRF[20]。正如《黃帝內經》所言：“針所不為，灸之所宜。”灸法避免了部分患者畏針的情況，接受度較高，可作為針刺的補充治療。

2.2.1 艾灸 張雪等[21]報告在常規治療基礎上予雙側足三里麥粒灸治療，可降低惡性腫瘤患者Piper評分，提高QOL及Karnofsky行為狀況評分（Karnofsky performance ststus，KPS），并能改善貧血。謝壁元[22]同樣發現麥粒灸足三里及大椎穴可以改善CRF且延緩白細胞、血小板、血紅蛋白下降的速度和幅度，可能減少骨髓抑制的發生。江淑聘等[23]研究認為系統護理聯合四花灸膈俞、膽俞穴治療可明顯改善中晚期乳腺癌CRF患者的疲乏及QOL。梁虹等[24]給予肺癌CRF患者背俞穴隔藥餅灸（由附子、生地黃、白術組成）治療，發現可顯著改善Piper評分及QOL，并降低白細胞介素-6（inter leukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。陳潔等[25]同樣予神闕穴隔藥餅灸（由吳茱萸、桂枝、木香、艾葉、蒼術等組成）治療CRF患者，結果顯示治療組患者Piper評分及健康調查簡表各維度評分均顯著優于對照組。陳丹等[26]發現隔姜灸關元、氣海穴能改善晚期肝癌患者的疲乏及營養狀況，并認為其作用機制可能與糾正失衡的炎癥因子（IL-1、TNF-α、TGF-β）有關。馬麗等[27]用生姜及艾絨沿膀胱經鋪灸，治療8周后顯示鋪灸可改善疲乏并提升免疫功能。

2.2.2 艾條灸 許曉洲等[28]研究發現艾條懸灸足三里、血海、太溪、懸鐘、氣海、關元穴可改善脾腎虧虛型CRF患者Piper評分，并提高患者QOL。盧璐等[29]報告雷火灸膀胱經和任脈節段可緩解乳腺癌患者疲乏程度，并預防化療后白細胞減少。張在翔等[30]選取胃癌化療CRF患者給予雷火灸中脘、氣海、足三里、脾俞、胃俞穴干預，結果發現治療組患者在Piper疲乏修訂量表（The Revised Piper Fatigue Scale，RPFS）、KPS及脾氣虛證候評分上明顯優于對照組，認為其作用機制可能與調節TNF-α、IL-6、促腎上腺皮質激素、皮質醇水平相關。蘇謹[31]則于脾俞穴至氣海俞穴節段及中脘至關元穴節段進行補法雷火灸，發現能夠改善氣虛型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）CRF患者的臨床癥狀及QOL，認為其機制可能與升高CD3+及CD4+T細胞水平有關。吳輝淵等[32]將120例Ⅲ/Ⅳ期肺癌CRF患者隨機分成兩組，對照組予常規治療，治療組在此基礎上在神闕、涌泉、氣海、肺俞穴附近探查熱敏腧穴并施灸，結果顯示治療組在疲乏評分及T細胞亞群免疫功能方面較對照組均明顯改善。

2.2.3 激光灸MAO H等[33]在惡性腫瘤CRF患者中，使用激光灸氣海、關元及足三里穴，并與安慰激光灸對比。結果發現，治療組患者BFI量表評分明顯低于對照組，且無明顯不良反應。

綜上，艾灸治療在臨床中應用廣泛，種類豐富，包括了直接灸、間接灸、普通艾條灸、雷火灸、激光灸等，上述研究結果顯示艾灸能改善CRF并提高生活質量，至于其作用機制，有3項研究認為可能與調節炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β）有關，有2項研究認為可能與調節T細胞亞群有關。但艾灸治療也存在一些問題和缺點：（1）大部分研究沒有采用安慰對照，僅與對癥或常規治療做對比，這將影響對研究結果的評判，這可能與目前缺乏較好的安慰艾灸治療方法或設備有關。（2）因存在皮膚燙傷的風險，艾灸的操作過程要比針刺治療要求更加嚴謹規范，但除直接灸外，出現皮膚燙傷的概率較低[34]。（3）考慮到肺部有原發性或轉移性腫瘤的患者常合并有呼吸困難，艾灸治療的煙霧可能對這些癌癥患者有負面影響，因此無煙灸或激光灸等干預措施可能安全性更高。總體上，艾灸療法對于改善CRF的療效還存在一定爭議。正如有一項系統評價納入了總共374例受試者的4個隨機對照臨床研究，研究結果認為，由于這些研究偏倚風險較高且報告質量較低，因此尚無法認為艾灸對CRF患者是一種有效且安全的治療方法[29]。考慮到這4項研究均是以艾灸加常規護理與常規護理比較，缺乏安慰對照仍是研究質量不高的主要原因。

2.3 其他針灸相關療法

2.3.1 耳穴按壓及耳針療法《靈樞·口問》曰：“耳者，宗脈之所聚也。”由于手足三陰三陽經皆上循于耳或別絡于耳，故刺激耳穴有助于激發經絡感傳，調節臟腑功能，從而使機體趨向平衡[35]。YEH C H等[36]發現按壓神門、交感等耳穴后，乳腺癌CRF患者的疲乏減輕約44%。LIN L等[37]將100例肺癌化療CRF患者隨機分成3組，對照組予常規護理，另外兩組在此基礎上于肺、神門、皮質下、肝、脾耳穴處分別予王不留行籽或磁珠耳穴貼壓治療，結果發現耳穴貼壓法可顯著改善患者CRF及焦慮狀態，但不能改善患者睡眠質量。在這兩種貼壓法中，王不留行籽耳穴貼壓對改善身體疲勞效果更優，而磁珠耳穴貼壓對改善焦慮狀態效果更優。張彥等[38]也報告了耳穴貼壓可改善NSCLC患者的疲乏癥狀及QOL，王不留行籽貼壓效果優于磁珠。倪照清[39]則選擇了婦科腫瘤CRF患者作為觀察對象，同樣發現王不留行耳穴埋籽能緩解CRF，而且能改善睡眠及生活質量。邵娟等[40]在肺癌化療CRF患者中予耳掀針刺激肝、脾、腎、神門、交感穴治療，發現這部分患者的疲乏程度要明顯低于對照組。

2.3.2 穴位埋線及穴位貼敷 謝潔蕓等[41]研究發現與常規治療相比，聯合足三里、關元、氣海穴位埋線治療能顯著改善CRF。何佩珊等[42]取足三里、關元及膻中穴予“溫陽益氣方”（炮附子、干姜、黃芪、丁香等制成）穴位貼敷，結果顯示治療組患者RPFS及焦慮抑郁量表評分均明顯低于對照組。李華等[43]發現穴位貼敷（金屬粒子治療膏）足三里、大椎、涌泉穴能顯著改善進展期胃癌脾虛型CRF患者的疲乏程度。

2.3.3 經皮穴位電刺激HOU L等[44]將162例NSCLC化療患者隨機分成3組，對照組予常規護理，另外兩組在此基礎上在氣海、膈俞及足三里穴予經皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation,TEAS）或假TEAS治療。結果顯示TEAS組在化療后4周RPFS量表評分明顯低于假TEAS及常規護理組。吳奕帆等[45]納入194例CRF患者的研究中發現TEAS能有效改善NSCLC患者的疲乏狀態及QOL。

上述針灸相關療法同樣顯示出對CRF的良好療效，其中耳穴貼壓和穴位貼敷法與普通針灸相比，操作更為簡便，但研究樣本量較小，仍需開展更大的臨床研究來證實。而TEAS這類通過模擬傳統針刺對中樞的調節作用來發揮生理學效應的治療模式，不僅消除了部分患者畏針的顧慮，且容易設置安慰對照，研究結果相對更真實可靠，可能會成為今后的研究重點。

3 總結與思考

通過上述研究可以發現，針灸及其相關療法治療CRF有較好的療效，不僅表現在改善疲乏程度，還包括提高生活質量及調節免疫功能。盡管近年來開展的相關臨床研究數量眾多，但由于樣本量不足、未用盲法、無安慰對照、未開展多中心研究等問題，易引起高偏倚風險，影響了研究結果的真實性和可靠性[46]，但既往已有多篇關于針刺、電針或穴位按摩治療CRF的療效及安全性評估的系統評價提出，針刺對CRF可能有效。由于數據較少或證據級別低，目前只適合作為常規護理的補充而不是替代[47-50]。

目前存在的問題主要在于以下幾個方面。（1）設置安慰對照。美國紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心曾開展了關于針灸改善CRF的研究[51]，結果發現針刺和假針刺均能輕度緩解CRF，但兩組之間差異無統計學意義，這與既往許多大型臨床研究得出的結果相似。考慮到針灸治療可能存在強大的安慰劑效應[52]，未設置安慰對照將很大程度上阻礙研究者對研究結果的解釋。今后若能通過研究得出針灸與安慰針灸之間差異有統計學意義，則能更有力地證實針灸對CRF的療效。（2）針灸取穴較為固定，未遵照辨證選穴的原則。上述研究在選穴上多以培補元氣的強壯保健要穴為主，如關元、氣海、足三里等，盡管標準化治療是隨機對照臨床研究控制偏倚的重要手段，但這也背離了中醫辨證施治這一核心理念。建議設定好納入某一中醫證型如脾腎虧虛型CRF患者進行針灸干預，或設計一套可信度較高的辨證選穴方案。如俞云總結的經絡熱度感測-背俞穴療法，這是一種通過判斷經絡虛實狀態，從而指導針刺選穴及補瀉手法的較客觀的經絡辨證手段，在CRF的小樣本研究中也初步顯示了較好的療效[53]。

綜上所述，今后還需開展更多設計科學嚴謹的大樣本、多中心的臨床研究，以提供更多高級別循證醫學證據，為更好地發揮針灸類療法簡便效廉的優勢，幫助更多癌因性疲乏患者。