基于“脾為之衛(wèi)”理論探討腸道黏膜免疫與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)機(jī)制*

孫慧慧，羅嗣雄，劉永芳，莫美玲，雷蕾，陳延強(qiáng)

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以累及外周關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)炎癥性自身免疫性疾病，具有致殘、致弱、致死性，該病在我國的發(fā)病率約0.3%～0.4%[1]。研究表明，腸道黏膜免疫在RA發(fā)病中發(fā)揮了重要作用?！捌橹l(wèi)”理論最早源自《靈樞·五癃津液別》：“五臟六腑，心為之主……脾為之衛(wèi)”。后世醫(yī)家對此進(jìn)行挖掘與整理，形成了最早的中醫(yī)免疫學(xué)理論。陽明、太陰互為表里，脾、胃互為表里，胃與大腸為同名經(jīng)，腸道功能正常是脾行使衛(wèi)外防御機(jī)能的基礎(chǔ)。結(jié)合以上思考發(fā)現(xiàn)，基于“脾為之衛(wèi)”學(xué)說的中醫(yī)免疫學(xué)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腸道黏膜免疫理論相吻合。因此，筆者認(rèn)為“脾為之衛(wèi)”理論是聯(lián)系腸道黏膜免疫與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的橋梁。

1 腸道黏膜免疫與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

1.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的腸道免疫特征性變化類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多以對稱性、全身多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，其病變關(guān)節(jié)集中表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤、滑膜增生、血管翳形成以及由此引發(fā)軟骨和骨的進(jìn)行性、不可逆性破壞[2-3]。當(dāng)前，RA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，諸多免疫細(xì)胞參與并介導(dǎo)了這一自身免疫性炎癥，而RA患者或動物模型中腸道黏膜免疫的特征性變化逐步受人關(guān)注，“腸-關(guān)節(jié)軸”成為研究RA發(fā)生發(fā)展的熱點。

腸道黏膜免疫系統(tǒng)是維持機(jī)體免疫應(yīng)答與耐受的關(guān)鍵[4]，作為機(jī)體與外界的第一道防線[5]，由派氏小結(jié)(PP結(jié))、腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)及固有層內(nèi)淋巴細(xì)胞(LPL)等腸相關(guān)性淋巴組織(GALT)構(gòu)成。其主要功能是對無害抗原下調(diào)免疫應(yīng)答、對有害抗原或病原體產(chǎn)生高效體液免疫與細(xì)胞免疫，進(jìn)行免疫排斥或排除，若黏膜損傷或黏膜免疫功能紊亂，可導(dǎo)致諸如RA等自身免疫性疾病發(fā)生[6]。黏膜免疫相關(guān)的研究表明，膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠小腸PP結(jié)數(shù)目明顯增多、PP結(jié)中的CD4+、CD8+T細(xì)胞均顯著增加，sIgA表達(dá)升高；而IEL中CD8+T細(xì)胞減少，干擾素-γ增多，LPL中CD8+T細(xì)胞增多，CD4+T細(xì)胞減少，Th2型細(xì)胞因子相應(yīng)減少和轉(zhuǎn)化生長因子-β陽性細(xì)胞增多，該結(jié)果提示CIA腸道黏膜免疫系統(tǒng)功能相對亢進(jìn)，更易接受抗原刺激，產(chǎn)生特異型IgA+B細(xì)胞，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)黏膜免疫反應(yīng)[7-8]。此外，Lerner等[9]也發(fā)現(xiàn)，異常的腸道微生態(tài)可通過改變腸黏膜通透性，打破固有免疫耐受，腸內(nèi)抗原刺激免疫活化，激活致病性系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致滑膜、軟骨和骨等終末器官損害。姜楊[10]亦通過免疫組化法發(fā)現(xiàn)，在RA條件下，小鼠腸道黏膜上皮層和固有層T淋巴細(xì)胞均分布增多。

以上研究皆可證實，腸道黏膜免疫功能紊亂是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要特征之一。據(jù)此，誘導(dǎo)黏膜免疫耐受，消除炎癥損傷成為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新靶點和突破口。

1.2 誘導(dǎo)黏膜免疫耐受在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的作用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種具有Th1型器官特異性的自身免疫性疾病，其滑膜浸潤的T細(xì)胞以Th1型為主。有學(xué)者認(rèn)為[11]，促炎性Th1細(xì)胞與抗炎性Th2細(xì)胞失衡，在RA發(fā)病機(jī)制中起重要作用。大量研究表明，通過誘導(dǎo)黏膜免疫耐受，調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫功能，下調(diào)Th1或上調(diào)Th2水平，可控制RA病情活動[12]。Barnett[13]對274例患者分組服用不同劑量的雞II型膠原蛋白，結(jié)果表明，20 μg劑量組的CII抗體下降，無明顯的不良反應(yīng)，且療效最佳。王利等[14]發(fā)現(xiàn)，口服II型膠原蛋白可通過腸道黏膜免疫，激活Th2型細(xì)胞，分泌抑制性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β，介導(dǎo)抑制Th1型細(xì)胞活性，糾正Th1/Th2平衡，達(dá)到顯著抗炎治療RA的目的。其中，轉(zhuǎn)化生長因子-β是誘導(dǎo)免疫耐受的重要媒介，口服抗原后可隨RA炎癥減輕而明顯升高，更有力證明了誘導(dǎo)免疫耐受是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要方法[15]。

2 “脾為之衛(wèi)”理論與人體腸道的關(guān)系

2.1 關(guān)于“脾為之衛(wèi)”理論的認(rèn)識“脾為之衛(wèi)”中的“衛(wèi)”，筆者認(rèn)為其分兩層涵義：一則物質(zhì)義，即“衛(wèi)氣”?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》曰：“人受氣于谷，谷入于胃……其清者為營，濁者為衛(wèi)?！薄端貑枴け哉摗吩唬骸靶l(wèi)者，水谷之悍氣也?！敝薪蛊⑽改藗}廩之本，飲入于胃，受納腐熟，經(jīng)脾運化，滋生精微，輸布周身，其中性柔質(zhì)清者稱之營氣，性悍質(zhì)濁者則為衛(wèi)氣。由此可見，衛(wèi)氣源于中焦脾胃，即脾為衛(wèi)之源；二則功能義，即“護(hù)衛(wèi)”。《說文解字》載：“衛(wèi)，護(hù)也?！薄夺t(yī)旨緒余·宗氣營氣衛(wèi)氣》云：“衛(wèi)氣者，為言護(hù)衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也?！北砻餍l(wèi)氣為機(jī)體屏障，有衛(wèi)外防御的作用，即脾行衛(wèi)之功。脾胃助生衛(wèi)氣，衛(wèi)氣御外防護(hù)，形成人體屏障，成為最早的中醫(yī)免疫學(xué)原理。

2.2 脾胃與腸道的關(guān)系及在“脾為之衛(wèi)”理論中的作用《靈樞·營衛(wèi)生會》曰：“故水谷者，常并居于胃中，成糟粕而俱下于大腸”。生成衛(wèi)氣需五個步驟：飲入胃—胃腐熟—脾運化—小腸泌別—大腸傳化，五步互成所屬，缺一不可。若無大腸傳導(dǎo)與糟化，衛(wèi)氣亦不能生成?！鹅`樞·平人絕谷》云：“上焦泄氣，出其精微，剽悍滑疾，下焦下溉諸腸”，剽悍滑疾者即衛(wèi)氣，揭示了衛(wèi)氣在下焦有溉諸腸之性。太陰、陽明為表里，脾與胃互為表里，胃與大腸乃同名經(jīng)，同氣相求。后世醫(yī)家張景岳認(rèn)為“衛(wèi)出于下焦”，并指出“泄瀉之本，無不由于脾胃。”金代李東垣在《脾胃論》中專列兩篇描述脾胃與大腸的關(guān)系，豐富了《素問·玉機(jī)真臟論》所提出的“脾不及，令人九竅不通”。且基此思想，充分靈活地從脾胃論治腸道疾病。如瀉痢因脾腎虛寒者，予白術(shù)安胃丸健脾益腎、溫陽散寒；久痢因脾腎虛伴冷積者，予圣餅子溫下冷積；脾腎虛伴濕熱虛寒交雜者，予訶梨勒丸溫腎健脾止瀉。《太平惠民和劑局方》中被后世應(yīng)用廣泛的“參苓白術(shù)散”，同樣在健脾基礎(chǔ)上達(dá)到滲濕止瀉之功。因此，筆者認(rèn)為大腸功能完整是脾行使衛(wèi)外防御機(jī)能的基礎(chǔ)。

3 “脾為之衛(wèi)”理論在腸道黏膜免疫中的應(yīng)用

3.1 衛(wèi)氣的功能與腸道黏膜免疫的相關(guān)性衛(wèi)氣是護(hù)衛(wèi)肌表、主管汗孔開合和抗邪的正氣，不僅能充盛腠理，衛(wèi)外防御，對機(jī)體內(nèi)部臟器組織也有護(hù)衛(wèi)御邪之功?！端貑枴け哉摗?曰：“熏于肓膜，散于胸腹。逆其氣則病，從其氣則愈”；《 靈樞·衛(wèi)氣行》曰：“衛(wèi)氣者……常從足少陰注于腎，腎注于心……脾復(fù)注于腎為周”。由此可見，肓膜、胸腹、機(jī)體各臟器皆有衛(wèi)氣循行，可及時清除內(nèi)臟之邪，并通過皮膚、腠理、分肉等發(fā)揮免疫屏障作用。現(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為，衛(wèi)氣有三種功能，即免疫防御、免疫監(jiān)督及免疫自穩(wěn)。許朝進(jìn)等[16]從多角度分析衛(wèi)氣功能與現(xiàn)代黏膜免疫的相關(guān)性，認(rèn)為參與黏膜免疫的細(xì)胞分子是衛(wèi)氣重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，衛(wèi)氣的“司開合”功能與腸黏膜M細(xì)胞相關(guān)；其監(jiān)督功能與 γ/δT 細(xì)胞相關(guān)，而γ/δT 細(xì)胞在人腸黏膜上皮淋巴細(xì)胞內(nèi)約占比權(quán)重尤著。此外，衛(wèi)氣的自穩(wěn)功能與腸上皮細(xì)胞相關(guān)。總之，衛(wèi)氣功能涵蓋了腸道黏膜免疫的功能，與現(xiàn)代免疫網(wǎng)絡(luò)吻合度極高。

3.2 脾虛與腸道黏膜特異性損傷的相關(guān)性以及健脾扶正法對恢復(fù)腸道黏膜免疫的作用中醫(yī)學(xué)關(guān)于“脾”的認(rèn)識，包括現(xiàn)代解剖學(xué)的脾臟、胃腸道、胰腺等臟器，其功能涵蓋了消化道、內(nèi)分泌、免疫、血液等全身多系統(tǒng)。脾胃運化水谷精微，為后天免疫系統(tǒng)奠定基礎(chǔ)，若脾氣虛弱，運化失常，則衛(wèi)氣虧虛，正氣不足，外邪來犯，人體易于患病。研究表明，脾虛狀態(tài)下，機(jī)體的細(xì)胞、體液免疫均不同程度降低，且與胸腺和脾臟明顯相關(guān)。張博[17]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛型大鼠腸黏膜缺損，固有層、黏膜下層血管擴(kuò)張充血、出血，黏膜下層漿細(xì)胞浸潤，腸黏膜sIgA 分泌及CD3表達(dá)減少，局部黏膜免疫功能下降，而具有“健脾扶正”之功的四君子湯可修復(fù)腸黏膜結(jié)構(gòu)，提高黏膜免疫功能，減少腸黏膜屏障損傷。四君子湯總多糖能使免疫抑制小鼠腸液中sIgA濃度、TLR4蛋白表達(dá)恢復(fù)至正常水平，具有腸道黏膜免疫調(diào)節(jié)作用[18]。有健脾祛濕之功的七味白術(shù)散可抑制小鼠小腸黏膜 IL-4、IL-8、IL-10 和 IFN-α[19]，增強(qiáng)sIgA表達(dá)[20]，減輕腸道免疫損傷，消除腸黏膜水腫，提高腸黏膜修復(fù)能力。實驗表明，諸多益氣健脾藥如黨參、白術(shù)、甘草等能夠調(diào)控小腸上皮細(xì)胞增殖，減少黏膜損傷，促進(jìn)黏膜修復(fù)[21]。

綜上所述，腸道黏膜免疫功能與中醫(yī)“脾為之衛(wèi)”理論高度吻合，而腸道黏膜免疫部位在腸，功能屬脾。

4 “脾為之衛(wèi)”理論對痹證發(fā)病的作用

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“歷節(jié)”范疇，痹證是外感風(fēng)寒濕邪，閉阻經(jīng)絡(luò)，氣血運行不暢，引起以肢體關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、酸楚、麻木、重著以及肢體活動不利為主要癥狀的病證[22]。

脾不足是痹證發(fā)生的根本原因。廣義來講，《素問·太陰陽明論》記載：“脾者土也，治中央，常以四時長四藏……脾臟者，常著胃土之精也，土者生萬物而法天地……”其中“長四藏”當(dāng)指脾土的生化其余四臟之功，且其生化之功可隨四時轉(zhuǎn)化。人以五臟為中心，五臟以脾土為中心，脾土為人體生命活動之“中”，此理論在東漢時期，張仲景也提出“四季脾旺不受邪”予以支撐。近代鄭欽安從易學(xué)角度對其做了進(jìn)一步闡述：“乾分一氣落于坤宮，化而為水，陰陽互根，變出后天坎離二卦，人身賴焉。二氣往來，化生中土，萬物生焉，二氣亦賴焉。”坎為水，離為火，坎離往來，即水火既濟(jì)，化生中土，則萬物生。鄭氏進(jìn)一步表明：“二氣乃人身立極主宰，既生無形，由以五行為歸，然五行之要在中土……而先天立極之二氣，實賴之也?！毕忍炝O二氣賴之指先天坎離二氣亦仰賴后天脾土運化的水谷精微來滋助。以上思想揭示了脾土罹患為疾病發(fā)生的根本，中醫(yī)辨證論治皆當(dāng)以恢復(fù)中土(脾)機(jī)能為目的，治脾乃治病之根要。

《素問·痹論》云：“所謂痹者，各以其時重感于風(fēng)寒濕者也?！钡Y(jié)合“四季脾旺不受邪”之說，若無脾不足之內(nèi)因，機(jī)體亦不會因外感風(fēng)寒濕邪而致痹。前文筆者已對“脾為之衛(wèi)”理論進(jìn)行了初步釋義，脾為氣血生化之源，脾不足則氣血生化乏源，營衛(wèi)不充。營陰不足則不能調(diào)和五臟六腑；衛(wèi)氣不充，衛(wèi)外防御機(jī)能低下，風(fēng)寒濕三氣則可趁虛侵襲，外邪客內(nèi)，閉阻經(jīng)絡(luò)，合而為痹。再者，脈內(nèi)營陰不足，脈外衛(wèi)氣不充，營衛(wèi)失和，衛(wèi)氣失去對脈內(nèi)營陰的推動作用，氣血運行不暢，日久澀而生瘀，瘀邪進(jìn)一步痹阻經(jīng)絡(luò)，可見皮膚瘀斑，關(guān)節(jié)肌肉刺痛等。《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》曰：“營氣不通，衛(wèi)不獨行，營衛(wèi)俱微，三焦無所御，四屬斷絕，身體羸瘦，獨足腫大，黃汗出，脛冷，假令發(fā)熱便為歷節(jié)也?！庇秩缋罹懊鳌栋Y因脈治·痹證論》云：“寒痹之因，營氣不足，衛(wèi)外之陽不固，皮毛空疏，腠理不充，或沖寒冒雨，露臥當(dāng)風(fēng)，則寒襲之，而寒痹作矣?！?/p>

此外，“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾主運化，為生痰之源。脾虛運化無力，水濕內(nèi)生，津停濁化成痰，血滯成瘀，既可因痰治瘀，又可因瘀致痰，病程遷延，痰瘀膠結(jié)難分，進(jìn)一步阻滯經(jīng)絡(luò)氣血，且病久易傷正，反向再累及脾胃中土，如此反復(fù)惡性循環(huán)，終成尪痹，出現(xiàn)疼痛重、關(guān)節(jié)腫大、強(qiáng)直變形、屈伸不利等表現(xiàn)。由此，筆者認(rèn)為，脾不足是痹證發(fā)生的根本原因，而感受風(fēng)寒濕邪是外因，痰、瘀既是直接病因也是病理產(chǎn)物。

5 從“脾”論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎現(xiàn)代研究

總結(jié)歷代醫(yī)家思想發(fā)現(xiàn)，從“脾”論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效肯定。多項研究基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，利用科學(xué)技術(shù)，進(jìn)行微觀藥理學(xué)探索，進(jìn)一步為從脾論治RA提供了科學(xué)依據(jù)。

研究表明，黃芪、薏苡仁等健脾扶正類中藥鎮(zhèn)痛、減少關(guān)節(jié)積液、緩解關(guān)節(jié)腫脹作用明顯[23-24]。黃芪總苷可通過降低PLA2活性、抑制IL-8、PGE2、NO等炎癥介質(zhì)生成以抗炎[25]。薏苡仁浸出物能顯著抑制中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞膜的甲基轉(zhuǎn)移酶等的分泌達(dá)到鎮(zhèn)痛作用[23-24]。健脾類中藥復(fù)方治療RA的研究更加豐富，劉健教授[26]研制出具有健脾利濕、通絡(luò)除痹功效的新風(fēng)膠囊，臨床上能緩解RA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，縮短晨僵時間，降低ESR、CRP、RF滴度；實驗發(fā)現(xiàn)其既下調(diào)致炎因子IL-1、TNF，又上調(diào)抗炎因子IL-4、IL-10，維持Thl/Th2平衡。芎附散在《普濟(jì)本事方》中專用于治療脾胃虛弱引起的痹證，肖誠等[27]對其進(jìn)行動物實驗發(fā)現(xiàn)，芎附散可降低小鼠滑膜組織內(nèi)的炎細(xì)胞、滑膜細(xì)胞及毛細(xì)血管數(shù)量，下調(diào)外周血抗CⅡ抗體、TNF-α 及IFN-γ含量。石義剛等[28]發(fā)現(xiàn)白術(shù)湯能降低RA患者血清內(nèi)TNF-α、IgG、IgA、IgM含量，糾正免疫失調(diào)，減輕其對關(guān)節(jié)、滑膜的破壞。

6 總結(jié)

當(dāng)前，西醫(yī)控制RA病情進(jìn)展的藥物主要是緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)及生物制劑，但DMARDs不良反應(yīng)及耐藥較高，療效欠佳，而生物制劑價格高昂，難以推廣，中醫(yī)在治療RA方面顯示出了穩(wěn)定的優(yōu)越性?！捌橹l(wèi)”理論經(jīng)數(shù)千年臨床實踐印證、發(fā)展和不斷完善，可作為連接腸道黏膜免疫與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的橋梁，充分闡釋腸道黏膜免疫在RA發(fā)病中的中醫(yī)物質(zhì)基礎(chǔ)，不失為今后探尋控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動的新靶點和突破口。