靜脈注射免疫球蛋白治療兒童心肌炎有效性的Meta分析

鄧璐，賀春生

(常寧市婦幼保健計劃生育服務中心，湖南 常寧 421500)

世界衛生組織及國際心臟病聯合會將心肌炎定義為心肌細胞的炎癥性疾病，主要診斷依據為心功能不全、心源性休克或心腦綜合征；心臟擴大；血清心肌肌鈣蛋白T或I(cTnT或cTnI)或血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高，伴動態變化；顯著心電圖改變(心電圖或24 h動態心電圖)；心臟磁共振成像(CMR)呈現典型心肌炎表現等[1]。目前，全球兒童心肌炎的準確發病率并不一致。Klugman等[2]研究發現美國兒童醫院出院患者中兒童心肌炎發病率約為0.05%。Towbin等[3]研究發現兒童擴張型心肌病發病率為5.7%，其中約46%由兒童心肌炎引發；也有研究[4]發現兒童心肌炎發病率約為3%。雖然心肌炎在兒童中較為少見，但其病死率較高。目前，病毒感染被認為是兒童心肌炎的主要發病原因，心肌炎的病理生理學表現為病毒蛋白引起的直接損傷，同時啟動先天免疫反應和獲得性免疫反應。分子模仿理論研究發現慢性免疫反應可能導致慢性擴張型心肌病的發生[5]。近年來，一些臨床研究[6-10]發現靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)對于一些難以控制的心肌炎患者具有抗病毒和免疫調節作用，但結果仍存在一定爭議。因此，我們通過納入IVIG治療兒童心肌炎的臨床試驗研究來探討其有效性。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

電子檢索以下電子數據庫：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI。檢索時間為1982年1月—2020年2月。以myocarditis，inflammatory cardiomyopathy，dilated cardiomyopathy，carditis，immunoglobulins，gammaglobulin，gamma-globulin，IVIG和心肌炎、炎癥性心肌炎、擴張型心肌病、心臟炎、免疫球蛋白、球蛋白、γ球蛋白、靜脈注射免疫球蛋白等為檢索詞。根據初稿和綜述的索引目錄檢索，檢索文獻不受語言限制，但不包括以下研究類型：信件、摘要、會議概要。

1.2 納入標準與剔除標準

納入標準：國內外于1982年1月—2020年2月發表的IVIG治療兒童心肌炎的臨床試驗；研究結局包括以下任一指標：左心室射血分數(LVEF)、病死率和心臟移植率。所有研究的納入均由兩名研究者獨立進行，存在意見分歧時由3名研究者討論決定納入。剔除標準：重復發表的研究或者不符合上述納入標準的研究不能納入。

1.3 評價方法

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價量表對納入的臨床研究進行質量評價，NOS評分大于5分為高質量研究。

1.4 數據提取

從納入的研究中主要提取以下數據：第一作者、發表年份、臨床研究類型、分組、年齡、治療藥物劑量、隨訪期和結局指標等，主要結局指標為：左心室射血分數(LVEF)、病死率和心臟移植率等。

1.5 統計學方法

利用Review manager 5.0軟件進行分析。采用平均差(MD)和比值比(OR)及其95%CI為療效分析統計量，P≤0.05認為差異有統計學意義。對納入研究結果間的統計學異質性采用χ2檢驗，檢驗水平為α=0.10，同時采用I2對異質性進行定量分析，當P≥0.1和I2≤50%時，認為研究結果間統計學異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.1和I2>50%時，認為研究結果間統計學異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析。利用倒漏斗圖進行發表偏倚的定性分析。

2 結 果

2.1 納入文獻

共檢索165篇文獻，依據納入和排除標準，最終納入5項回顧性臨床研究[6-10]，共納入223 例患者。其中2項回顧性臨床研究[6，10]報道了IVIG對兒童心肌炎患者LVEF的影響，4項回顧性臨床研究[7-10]報道了IVIG對兒童心肌炎患者死亡和心臟移植的影響，詳見表1。采用NOS文獻質量評價量表評估5項回顧性臨床研究[6-10]，NOS評分均大于5，均為高質量研究。

表1 納入文獻基本特征

2.2 Meta分析結果

2.2.1 對LVEF的影響

2項臨床研究[6，10]評價了IVIG對兒童心肌炎患者LVEF的影響，共計68 例患者。Meta分析結果顯示：IVIG可提高兒童心肌炎患者的LVEF[MD=18.91%，95%CI(11.74～26.08)，P<0.000 01](見圖1)。各研究之間進行異質性檢驗結果顯示無實質異質性(I2=0%，P=0.99)，采用固定效應模型分析。

Study or Subgroup為研究或分組；Mean為均數；SD為標準誤；Total為總例數；Weight為權重；IV，Fixed，95%CI為IV法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

2.2.2 對病死率和心臟移植率的影響

4項回顧性臨床研究[7-10]報道了IVIG對兒童心肌炎患者死亡和心臟移植的影響，共計183 例患者。Meta分析結果顯示：IVIG可降低兒童心肌炎患者的病死率和心臟移植率[OR=0.31，95%CI(0.12～0.75)，P=0.01](見圖2)。各研究之間進行異質性檢驗結果顯示有實質異質性(I2=0%，P=0.61)，采用固定效應模型分析。

Study or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M—H，Fixed，95%CI為M—H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

2.3 發表偏倚

針對LVEF、病死率和心臟移植率繪制倒漏斗圖(見圖3和圖4)，發現2個倒漏斗圖圖形對稱、各研究點基本上對稱分布于軸線兩側，總體而言，本研究的發表偏倚風險較小。

圖3 對兒童心肌炎患者LVEF影響的倒漏斗圖

圖4 對兒童心肌炎患者病死率和心臟移植率影響倒漏斗圖

3 討 論

本Meta分析結果表明：IVIG可提高兒童心肌炎患者的LVEF[MD=18.91%，95%CI(11.74～26.08)，P<0.000 01]，還可降低兒童心肌炎患者的病死率和心臟移植率[OR=0.31，95%CI(0.12～0.75)，P=0.01]。心肌炎的主要病因包括感染、藥物、毒物和自身抗原等[11]。有研究[12]認為在中南美洲，克魯斯錐蟲是引起心肌炎的主要病因。本Meta分析并沒有納入錐蟲性心肌炎的臨床研究，主要是由于該疾病獨特的流行病學發病機制、治療方法和管理等[13]。兒童和成年人心肌炎常由腸病毒(尤其是柯薩奇病毒)、人皰疹病毒6型、腺病毒、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒、人微小病毒19、丙型肝炎和巨細胞病毒等引起。兒童心肌炎患者在感染初期，心肌層的嗜酸性細胞、淋巴細胞和巨細胞會發生肉芽腫性炎癥[14]，其中淋巴細胞性心肌炎是最常見的病毒性心肌炎[15]。兒童心肌炎的臨床表現有所不同，常伴有類似心包炎或心肌梗死的胸痛，甚至出現心室顫動引起的心源性猝死。當兒童心肌炎進展為擴張型心肌炎(DCM)，易增加心臟移植率和死亡風險[16]。兒童心肌炎的治療預后與心肌炎的病因、臨床表現及疾病階段等密切相關。目前，兒童心肌炎的傳統治療方法包括抗心律失常治療和抗心力衰竭治療。在患者病情惡化情況下，機械循環支持非常重要，例如體外膜氧合(ECMO)或心室輔助設備等。

一些研究發現免疫球蛋白G和多種免疫球蛋白制劑具有促炎性作用，例如激活免疫細胞和補體系統，調節免疫系統；同時，它們還具有抗炎性作用，例如中和細菌、毒素、降解產物、過量的細胞因子及補體因子等，有助于平衡促炎過程[17-19]。研究表明[20]，對于持續感染、感染后炎癥反應以及非感染性過程，IVIG均可調節炎癥和免疫反應，并無不良反應。由此可見，IVIG治療兒童心肌炎具有一定的理論基礎。本Meta分析仍存在一定的局限性：所納入的臨床研究大部分未詳細陳述患者心肌炎階段，易導致發表偏倚；所納入的臨床研究數量過少，總樣本量(223 例)較小，易導致發表偏倚；臨床療效的評價標準不一致，易導致發表偏倚。

綜上所述，IVIG可提高兒童心肌炎患者的左心室射血分數，降低患者的病死率和心臟移植率。由于納入的總樣本量較小，我們需要更多高質量、全球性、多中心、大規模的隨機對照臨床試驗來進一步證實IVIG治療兒童心肌炎的有效性。