強化劑量阿托伐他汀對STEMI患者直接PCI術后對比劑腎病的預防效果評價

許官學，張巍，王正龍，馬懿，馬肅爽

(1.遵義醫科大學附屬醫院心血管內科，貴州 遵義 563000；2.威海市中心醫院心血管內科，山東 威海 264400)

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)為由冠狀硬化斑塊破裂形成閉塞性血栓引起的心血管意外事件，是威脅中老年人群生命安全的重要疾病，也是急診患者的常見疾病之一。開通梗塞相關動脈(infarct related artery，IRA)的再灌注治療是治療STEMI的核心手段，主要包括溶栓治療和經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療，其中在時間窗內行直接PCI已成為臨床指南中推薦的STEMI患者開通IRA首選再灌注治療方案[1]。但是，隨著行急診直接PCI治療病例數量的不斷增加，復雜的介入手術使術中對比劑特別是碘對比劑的使用量也不斷增加，導致對比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)的病例在臨床越來越多見。關于CIN的報道在1954年首次出現， 其發病率為3%～10%[2]，其它研究[3]報道了更高的發病率。目前，CIN已成為醫源性腎功能損害的三大病因之一，不僅會延長住院時間、增加醫療費用、影響生活質量，而且會提升患者血液透析和死亡的風險[4]。由于CIN的發病機制不明確，故預防和治療方案比較有限，充分水化和減少對比劑用量是目前CIN預防中獲得證據支持最多的方法[5]。但針對慢性腎臟病、充血性心力衰竭等特殊患者人群，不恰當的水化反而會提升PCI術后腎功能損害風險[6]。因此，近年來臨床一直致力于尋找更加有效的CIN預防方案，阿托伐他汀是其中研究較多的藥物。然而，針對阿托伐他汀的用量、應用時機、應用方式及預防效果等方面，學術界仍然存在著嚴重分歧，至今未能達成標準化的用藥方案，故本研究采用前瞻性隨機對照的方法針對強化劑量阿托伐他汀對STEMI患者直接PCI術后CIN的預防效果進行了評價?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年12月在遵義醫科大學附屬醫院心內科急診行直接PCI治療的300例STEMI患者作為研究對象，根據治療方案不同分為研究組和對照組，每組各150例。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審查通過，患者知情同意。納入標準：(1)患者均符合中華醫學會心血管病學分會制訂的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2015年更新)》中的STEMI診斷標準[7]；(2)患者發病12 h內急診行直接PCI治療開通IRA；(3)臨床資料完整，且術后住院時間長于3 d。 排除標準：(1)合并急性感染性疾病、惡性腫瘤、腦卒中、血液系統疾病及PCI術前已確診原發性肝腎功能不全的患者；(2)具有PCI治療禁忌、需要接受冠脈旁路移植術、造影劑過敏的患者；(3)入組前30 d內有他汀類藥物應用史、對他汀類藥物過敏或有應用禁忌的患者；(4)妊娠期或哺乳期患者。

1.2 方法

1.2.1 CIN診斷標準 參照歐洲泌尿系統放射學會(ESUR)對比劑安全委員會(CMSC)制定的《對比劑腎病指南》中的CIN標準[8]進行診斷：在除外血栓形成、缺血、腎毒性藥物應用等其他影響腎功能原因的前提下，血管內注射對比劑3 d內出現血清肌酐(Scr)水平較基線水平升高超過25%或絕對值升高超過44 μmol/L。

1.2.2 治療方法 患者入院后均急診檢查心肌酶、心肌標志物、肝腎功能、凝血功能等指標，做好PCI治療準備，PCI治療中選用的造影劑均為非離子等滲造影劑碘海醇，PCI治療操作均根據中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組、中國醫師協會心血管內科醫師分會制訂的《中國經皮冠狀動脈介入治療指南(2016年更新)》[9]。研究組患者于PCI術前口服阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司)80 mg，對照組患者術前不給予阿托伐他汀。兩組患者術后均給予口服阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司)聯合氯吡格雷(賽諾菲(杭州)制藥有限公司)或替格瑞洛(AstraZeneca AB公司)進行雙聯抗血小板12個月，同時給予口服阿托伐他汀20 mg/d，連續3 d。

1.2.3 腎功能指標檢測血清 CysC水平的檢測采用免疫比濁法，Scr水平的檢測采用酶法，BUN水平的檢測采用尿素酶耦聯法，Ccr根據體重、年齡及Scr水平進行計算，計算公式為：男性Ccr(mL/min)=[(140-年齡)×體重(kg)]/[72×Scr(mg/dL)]，女性Ccr為按上述公式計算后結果乘以0.85。

1.3 觀察指標

(1)基線資料：通過查閱住院病歷和PCI手術記錄對兩組患者的年齡、性別、體重、吸煙史、合并基礎疾病、造影劑用量、血管病變數目、左室射血分數(LVEF)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及急救期間應用血管緊張素轉化抑制劑/受體拮抗劑(ACEI/ARB)、利尿劑等基線資料進行調查和對比。(2)CIN發生率=CIN例數/總例數(×100%)。(3) 腎功能指標：術前即刻及術后3 d血清胱抑素C(CysC)、肌酐清除率(Ccr)、Scr及血尿素氮(BUN)水平。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

LVEF：左心室射血分數；LDL-C：低密度脂蛋白C；ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻斷劑。

2.2 兩組患者CIN發生率的比較

研究組和對照組患者分別有9例(6%)和25例(16.67%)發生CIN，差異有統計學意義(χ2=8.492，P=0.004)。

2.3 兩組患者PCI術前、后腎功能指標的比較

兩組患者PCI術前各項腎功能指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后3 d，患者血清CysC、Scr、BUN水平較術前上升(P<0.05)，且研究組低于對照組(P<0.05)；Ccr水平較術前下降(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者PCI術前、后腎功能指標的比較

3 討論

近年來，對CIN預防治療方案進行了廣泛的摸索，尼可地爾、重組人腦利鈉肽、左卡尼汀、維生素C、曲美他嗪等多種藥物得到了嘗試性的臨床應用，但其預防效果仍然無法得到有力的臨床證據支持。

相對而言，阿托伐他汀的臨床應用更加廣泛，目前的主要問題是在應用方案和預防效果方面缺乏共識[10]。PCI術常規的阿托伐他汀治療方案是術后3 d內連續應用10～20 mg/d的劑量，但是，研究發現合理調整阿托伐他汀的給藥劑量和時間可能會提升對CIN的預防效果，有研究[11]報道稱，應用40 mg/d阿托伐他汀在預防CIN方面的效果與水化治療相當，在PCI圍術期于常規水化基礎上應用40 mg/d阿托伐他汀預防CIN的效果優于常規劑量應用阿托伐他汀。但也有學者通過臨床研究[12]認為，40 mg/d阿托伐他汀僅在抗炎方面效果優于常規劑量，而在CIN預防方面并未增加臨床受益，因此，學者開始分析和評價應用更高強化劑量阿托伐他汀預防CIN的可行性，有研究[13]報道，應用80 mg阿托伐他汀預防CIN的效果優于常規劑量，故有學者[14-15]提出了PCI術前24 h、術前2 h、術后連續3 d分別口服80 mg、80 mg、40 mg的方案和術前12 h、術前2 h、術后3 d分別口服80 mg、40 mg、40 mg的方案，均取得了較好的應用效果。本研究采用術前80 mg強化劑量應用聯合術后3 d常規劑量應用的強化治療方案，主要原因在于，雖然相關研究提示了高劑量阿托伐他汀可能具有更好的預防CIN效果，但更高級別的循證醫學證據[16]認為，高劑量阿托伐他汀的預防性治療仍需更多的研究來確定最佳預防性治療方案。而且相關評價研究[17]結果也顯示，對于PCI術前已應用大劑量阿托伐他汀的患者，圍手術期再次追加阿托伐他汀用量并不能降低CIN發生率，故本研究僅在PCI術前單次強化了大劑量阿托伐他汀，并未在術前再次追加用藥，也未調整術后用藥劑量。

本研究發現，對于急診行直接PCI治療的STEMI患者術前應用強化劑量阿托伐他汀治療，能夠降低其CIN發生率，緩解血管內應用造影引起的腎功能損害，取得了較好的效果。雖然CIN的發病機制和阿托伐他汀預防CIN的確切機制尚未完全明確，但分析產生這一結果的原因[18-19]，可能包括以下幾方面：(1)阿托伐他汀對于應用對比劑患者的腎保護作用具有明顯的劑量依賴性且與給藥時間密切相關，通過PCI術前給予強化劑量阿托伐他汀，確保了PCI術中患者具有較高的阿托伐他汀血藥水平，給藥劑量和給藥時間方案均優于常規的術后常規劑量方案，更加有效地發揮了阿托伐他汀的腎保護作用；(2)PCI術前短期強化阿托伐他汀，能夠降低患者的血清C反應蛋白(CRP)、內皮素-1、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平和腎組織中的IL-1β、IL-6、IL-10、前列腺素E2、CRP、TNF-α水平，下調核轉錄因子κB表達，抑制轉化生長因子(TGF)-β1/Smad2信號通路，從而發揮抗炎、保護血管內皮功能的效果；(3)急診直接PCI術前應用阿托伐他汀，可通過提升患者機體的超氧化物歧化酶及一氧化氮合酶水平、減少丙二醛及氧化低密度脂蛋白等氧化產物堆積，緩解器官組織氧化應激損害，同時可對血脂代謝、脂質運載蛋白表達等發揮調節作用，進而降低血液黏度、穩定血液動力學指標，改善腎組織的血流灌注；(4)動物模型研究[20]結果顯示，阿托伐他汀改善腎損傷的作用機制可能還包括上調腺苷酸活化蛋白激酶、沉默信息調節因子1表達等?？傊?，阿托伐他汀預防CIN的機制是較為復雜，還需要進一步的基礎研究予以討論和分析。

綜上所述，對急診行直接PCI的STEMI患者，采用術前強化劑量負荷聯合術后常規劑量給藥的阿托伐他汀治療方案，可有效降低CIN的發生率，緩解血管內應用造影劑導致的腎功能損害。