蛋白Z、蛋白Z依賴蛋白酶抑制劑及血小板參數與妊娠期高血壓疾病嚴重程度及預后相關性研究

李承秋，呂文藝，金凡，陳靜

(1.武漢大學人民醫院婦科；2.武漢市中心醫院婦科，湖北 武漢 430060)

妊娠期高血壓是妊娠期最常見的疾病之一，一般在孕周20周以后出現，主要為妊娠與血壓升高并存，或伴有尿蛋白，在我國的發生率為5.6%～9.4%[1]。在導致孕婦和胎兒死亡的原因中，妊娠期高血壓也是最主要的因素之一，嚴重影響母嬰健康。臨床上對妊娠期高血壓的發病機制尚未完全闡明，目前認為與子宮螺旋小動脈重鑄不足、炎癥免疫過度激活、血管內皮受損、遺傳等因素有關。妊娠高血壓發生后，血管內皮受損導致血管痙攣和血小板及凝血因子激活并引起血液高凝狀態是常見的病理變化，在該病理狀態下，機體各臟器各系統血液灌注減少，導致全身各系統臟器損害，直接威脅著母嬰生命安全[2-5]。妊娠期高血壓病情極其復雜，且變化快，因此臨床對其病情評估和檢測十分重要。在眾多評估和檢測指標中，與凝血功能相關的指標最為常用，包括血小板參數、抗凝血物質指標。本研究通過檢測血小板參數和抗凝物質蛋白Z(protein Z，PZ)、蛋白Z依賴蛋白酶抑制劑(protein Z-dependent protease inhibitor，ZPI)水平，借以對比分析其與妊娠期高血壓嚴重程度及預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年6月武漢大學人民醫院收治的200例妊娠期高血壓患者作為觀察組，再選取同期50名正常妊娠期孕婦作為對照組，兩組孕婦均為單胎妊娠。對照組中，年齡23～37歲，平均(27.75±3.62)歲；孕周28～36周，平均(32.14±3.24)周；孕次1～2次。觀察組中，孕婦年齡22～36歲，平均(27.35±4.62)歲；孕周28～36周，平均(32.76±3.21)周，孕次1～2次。觀察組按疾病輕重程度分為4組：妊娠期高血壓119例，輕度子癇前期55例，重度子癇前期17例，子癇期9例。觀察組和對照組孕婦一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

納入標準：(1)符合妊娠期高血壓的診斷標準及分類標準[6-7]：妊娠期高血壓為首次出現血壓140/90 mmHg以上及尿蛋白(-)，輕度子癇前期為血壓140/90 mmHg以上且24 h尿蛋白≥300 mg或隨機尿蛋白(+)，重度子癇前期為血壓160/110 mmHg以上且24 h尿蛋白≥2 000 mg或隨機尿蛋白(++)～(++++)，子癇期為在子癇前期的基礎上出現抽搐；(2)近期未使用抗凝藥物或影響凝血系統或纖溶系統的藥物；(3)臨床病例資料完善；(4)孕婦或家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：(1)既往有高血壓、癲癇病史；(2)合并有心、肝、腎功能不全等疾病；(3)多胎妊娠；(4)近期使用過止血和抗凝血藥物。

1.2 方法

1.2.1 臨床病歷資料收集及隨訪 收集入組患者病歷資料，統計患者的年齡、性別、病史、用藥史、相關檢查結果等。通過門診或電話隨訪3個月，1次/2周，記錄至妊娠結局。

1.2.2 指標檢測 于入院后次日清晨抽取孕婦肘部空腹靜脈血5 mL，將采集的血液樣本分為兩份，一份樣本采用全自動血細胞分析儀(西安東奧，DS-580)檢測血小板計數(platelet count，PLT)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板體積分布寬度(platelet distribution width，PDW)水平；另一份血液樣本以3 500 rpm離心5 min，分離血清后，采用酶聯免疫吸附法檢測PZ、ZPI水平，試劑盒由上海梵態生物提供。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組PZ、ZPI水平比較

觀察組在疾病不同的類型中PZ、ZPI水平低于對照組(P<0.05)，且隨著病情加重呈下降趨勢。見表1。

表1 兩組PZ、ZPI水平比較

2.2 兩組血小板指標水平比較

觀察組患者在疾病不同的類型中PLT水平低于對照組(P<0.05)，且隨著病情加重呈下降趨勢；MPV、PDW水平高于對照組(P<0.05)，且隨著病情加重呈上升趨勢。見表2。

2.3 PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平與疾病嚴重程度的相關性比較

Spearman相關性分析顯示，PZ、ZPI、PLT水平與疾病的嚴重程度呈負相關(P<0.001)，MPV、PDW水平與疾病的嚴重程度呈正相關(P<0.001)。見表3。

表2 兩組PLT、MPV、PDW水平比較

表3 PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平與疾病嚴重程度的相關性比較

2.4 兩組妊娠結局比較

對照組孕婦全部正常分娩，觀察組重度子癇前期和子癇期分別有2例和3例終止妊娠；兩組妊娠結局比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組妊娠結局比較[n(%)]

2.5 正常分娩與終止妊娠PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平比較

正常分娩孕婦PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平與終止妊娠比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 正常分娩與終止妊娠PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW水平比較

3 討論

在女性眾多生理期中，妊娠期是比較特殊的一個時期，為了保證胎兒正常生長發育，孕婦會出現明顯生理變化，如在血液系統中孕婦機體各種凝血因子會不斷增加，早中期血容量不斷增加，孕晚期血容量則會逐漸降低[8-9]。在正常的孕婦體內凝血因子增加可以起到產后止血的作用，是一種自我防護機制，而高凝狀態則會引起孕婦血壓升高及多種系統臟器損害，包括肝、腎等，導致妊娠期高血壓疾病的發生，嚴重影響母嬰健康，一旦處理不當可引起母嬰死亡[10]。臨床上一般用凝血四項指標、血小板參數及抗凝物質水平檢測凝血系統病理變化情況，用于指導臨床治療，而妊娠期高血壓疾病最顯著的病理變化就是凝血系統功能的改變，主要表現為生理性高凝狀態和血栓前狀態[11-12]。

本研究顯示，妊娠期高血壓疾病的孕婦體內抗凝物質PZ、ZPI水平低于正常妊娠期孕婦，且隨著疾病嚴重程度加重不斷降低，并呈負相關，羅曉華等[13]的研究也證實了這一點，提示PZ、ZPI水平下降可能是妊娠期高血壓疾病發生、發展的危險因素。PZ、ZPI是機體內兩種抗凝物質，PZ是一種維生素K依賴性糖蛋白，基因位于人類13號染色體q34上，其催化區缺乏活性，通過與FXa在磷脂表面結合形成復合物，然后識別ZPI或與ZPI自主結合以復合物的形式存在并使FXa在短時間內失去凝血活性從而發揮抗凝作用[14]。本研究中，觀察組PLT水平低于對照組，且并隨疾病的加重不斷降低呈負相關，MPV、PDW水平高于對照組，且隨病情的加重不斷升高呈正相關，這與喬金香[15]、舒如明等[16]研究的結果一致，表明PLT水平越低或MPV、PDW水平越高患者的病情越嚴重。血小板是從骨髓的巨核細胞胞漿脫落下來的小塊胞質，在血管受到創傷后會迅速黏附于創傷處并聚集成團，形成止血栓子進行止血，妊娠期高血壓疾病的患者機體內血管痙攣會使血管內皮細胞損傷，從而導致血小板聚集增多而使血小板數量消耗減少，此時骨髓會生成新的血小板，因其體積較大，亦稱之為大血小板。MPV用于判斷出血傾向和骨髓造血功能的變化，PDW是反映血小板容積的參數，該指標增高表明血小板大小懸殊，這二者水平升高提示骨髓增生活躍。本研究中，對所有參與孕婦進行了隨訪，總共有5例患者(分別為重度子癇前期2例和子癇期3例)因病情嚴重選擇了終止妊娠，表明病情嚴重程度與妊娠結局直接相關。經數據分析發現，終止妊娠的患者與正常分娩孕婦體內抗凝物質水平和血小板參數水平存在差異，終止妊娠的患者PZ、ZPI、PLT水平低于正常分娩的患者，MPV、PDW水平則高于正常分娩的患者，提示PZ、ZPI、PLT水平越低或MPV、PDW水平越高，發生不良妊娠結局的風險越高。

綜上所述，PZ、ZPI、PLT、MPV、PDW可以作為評估妊娠期高血壓疾病發生、發展的有效指標，PZ、ZPI、PLT水平與疾病的嚴重程度呈負相關，MPV、PDW水平則與疾病的嚴重程度呈正相關，PZ、ZPI、PLT水平越低或MPV、PDW水平越高，越容易導致不良妊娠結局的發生。