LI-RADS v2018 MR 輔助征象對(duì)肝細(xì)胞癌的診斷價(jià)值研究

任阿紅， 楊大為， 徐輝， 王振常， 楊正漢

材料與方法

1.一般資料

回顧性分析2009年1月-2018年12月期間在北京友誼醫(yī)院放射科接受肝臟增強(qiáng)MRI掃描、具有肝癌高危因素并懷疑肝臟病變患者的臨床、影像學(xué)、病理和隨訪資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①具有肝細(xì)胞癌高危因素；②采用細(xì)胞外對(duì)比劑行腹部增強(qiáng)MRI檢查且有肝內(nèi)局灶性病變；③經(jīng)肝臟穿刺活檢、局部切除或肝移植手術(shù)獲得肝內(nèi)病灶的病理診斷；④未獲得肝內(nèi)病灶病理結(jié)果者，隨訪時(shí)間至少2年。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI檢查不滿(mǎn)足LI-RADS流程的技術(shù)要求；②肝內(nèi)病灶數(shù)目>3個(gè)。本研究中對(duì)肝內(nèi)病灶未取得病理學(xué)診斷的患者，肝細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)患者的影像隨訪證實(shí)病變有實(shí)質(zhì)性增長(zhǎng)，同時(shí)伴有動(dòng)脈期高強(qiáng)化和廓清或包膜強(qiáng)化[8]。對(duì)分類(lèi)為L(zhǎng)R-1、LR-2和LR-3的肝內(nèi)病灶，其診斷標(biāo)準(zhǔn)依靠典型的影像學(xué)表現(xiàn)或在隨訪期間病變未進(jìn)展為 LR-4類(lèi)及以上分類(lèi)而確定[3]。

2.肝臟MRI檢查方法

所有病例在1.5T(GE Signa HDxt)或3.0T(GE Discovery 750W、Simens Prisma和Philips Ingenia)MR 掃描儀上完成，采用8通道或16通道體部相控陣線圈。檢查前病人空腹4小時(shí)以上，采用仰臥位、頭先進(jìn)。常規(guī)掃描序列包括定位相、橫軸面和冠狀面T2WI、同反相位橫軸面T1WI及屏氣動(dòng)態(tài)增強(qiáng)T1WI。增強(qiáng)掃描采用馬根維顯注射液經(jīng)手背靜脈由高壓注射器推注，劑量0.1 mmol/kg，注射流率2.0 mL/s。在預(yù)掃描后，采用LAVA、VIBE或e-THRIVE序列行肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，分別在注射對(duì)比劑后25～35 s、60～70 s、3～5 min及6～8 min時(shí)分別進(jìn)行動(dòng)脈雙期、門(mén)靜脈期、平衡期和延遲期成像。

3.MR圖像判讀

所有MR圖像由3位分別具有10年、9年及5年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)、熟悉 LI-RADS v2018的醫(yī)師根據(jù)2018版LI-RADS CT/MRI標(biāo)準(zhǔn)共同閱片并獲得一致意見(jiàn)。主要征象包括病灶大小、動(dòng)脈期非邊緣高強(qiáng)化、非周邊廓清、包膜強(qiáng)化和超閾值生長(zhǎng)。輔助征象包括傾向HCC(ancillary features favoring HCC in particular,AFHCC)、傾向惡性的非HCC特異性征象(ancillary features favoring malignancy but not HCC specific,AFMNH)和傾向良性的征象三類(lèi)[7]。首先，僅采用主要征象對(duì)病變進(jìn)行LR分類(lèi)(A法)；然后，間隔一個(gè)月后采用主要征象聯(lián)合輔助征象對(duì)病變?cè)俅芜M(jìn)行LR分類(lèi)(B法)。當(dāng)LR分類(lèi)不確定時(shí)，可以采用破局原則給出最后的LR分類(lèi)。破局原則是當(dāng)不能確定是否有靜脈內(nèi)腫瘤，視作陰性；當(dāng)LR類(lèi)別較低時(shí)，分類(lèi)就高不就低；LR類(lèi)別較高時(shí)，分類(lèi)就低不就高；當(dāng)LR-3與LR-M不確定時(shí)，分到LR-3；當(dāng)LR-4/5與LR-M不確定，分到LR-M。對(duì)于之前有CT或MRI檢查的患者，參考之前的檢查來(lái)判斷病變有無(wú)超閾值生長(zhǎng)或次閾值生長(zhǎng)。本研究中，對(duì)超聲平掃上明確可見(jiàn)與MRI對(duì)應(yīng)的結(jié)節(jié)這一輔助征象未做評(píng)價(jià)，因部分患者未在我院行肝臟超聲檢查。采用主要征象聯(lián)合輔助征象進(jìn)行判讀時(shí)，輔助征象可用于LR分類(lèi)的調(diào)整：當(dāng)病變出現(xiàn)≥1個(gè)傾向惡性或HCC的輔助征象時(shí)，LR分類(lèi)可上調(diào)1類(lèi)，最高不超過(guò)LR-4；當(dāng)病變出現(xiàn)≥1個(gè)傾向良性的輔助征象時(shí)，LR分類(lèi)可下調(diào)1類(lèi)；而當(dāng)傾向良性和惡性/HCC 的輔助征象同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，LR分類(lèi)不做調(diào)整[3]。

4.統(tǒng)計(jì)分析

所有的統(tǒng)計(jì)分析均在SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件中完成。所有的計(jì)量資料都以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以計(jì)數(shù)和百分比表示。分別計(jì)算和比較僅采用主要征象或主要征象聯(lián)合輔助征象對(duì)肝內(nèi)異常發(fā)現(xiàn)的診斷敏感度、特異度、符合率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(NPV)、陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio，PLR)和約登指數(shù)，對(duì)肝細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別以LR-5類(lèi)或 LR-4+LR-5類(lèi)為陽(yáng)性。采用 McNemar檢驗(yàn)分析A、B兩種判讀方法對(duì)肝細(xì)胞癌的診斷效能有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用Fisher精確概率法計(jì)算各輔助征象的診斷比值比(diagnostic odds ratios，DOR)，比較各個(gè)輔助征象與HCC的相關(guān)性。

表1 基于LR-5或LR-4+LR-5 HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)兩者判讀方法對(duì)肝內(nèi)病變的診斷效能指標(biāo)值

表2 MRI輔助征象在肝內(nèi)病變中的出現(xiàn)情況及組間比較

結(jié) 果

1.病例特征

超高層綜合體項(xiàng)目用水點(diǎn)多、系統(tǒng)復(fù)雜，且各功能的計(jì)量核算及日后管理都需考慮到位。如何在滿(mǎn)足規(guī)范要求的情況下簡(jiǎn)潔、合理地設(shè)計(jì)此類(lèi)項(xiàng)目的給水、熱水系統(tǒng)，具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

本研究中最終納入181例患者共217個(gè)肝內(nèi)病灶，其中HCC 146個(gè)、非HCC的其它惡性腫瘤16個(gè)(包括肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌13個(gè)、肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞混合癌3個(gè))和良性病變55個(gè)(包括不典型增生結(jié)節(jié)25個(gè)、血管瘤8個(gè)、局灶性灌注異常6個(gè)、肝硬化結(jié)節(jié)10個(gè)和囊腫6個(gè))。150例為單發(fā)病灶，26例患者有2個(gè)肝內(nèi)病灶，5例患者有3個(gè)肝內(nèi)病灶。71.9%(105/146)的HCC病灶經(jīng)肝臟穿刺活檢、局部切除或肝移植手術(shù)后病理證實(shí)，其它肝癌病灶經(jīng)影像學(xué)隨訪證實(shí)；16個(gè)其它惡性腫瘤經(jīng)肝穿刺活檢或手術(shù)切除后病理證實(shí)；良性病變中，7個(gè)(28%)不典型增生結(jié)節(jié)(dysplasia nodule，DN)經(jīng)肝穿刺活檢證實(shí)，其余病變經(jīng)典型影像表現(xiàn)和隨訪影像證實(shí)。

2.LR分類(lèi)和診斷效能

采用A、B兩種判讀方法對(duì)肝內(nèi)病變的診斷效能指標(biāo)值見(jiàn)表1。當(dāng)以LR-5為標(biāo)準(zhǔn)診斷HCC時(shí)，McNemar配對(duì)卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示采用主要征象聯(lián)合輔助征象對(duì)HCC的診斷效能與僅采用主要征象時(shí)無(wú)明顯差異(χ2=0.500，P=0.500>0.05)。而當(dāng)以LR-4+LR-5為標(biāo)準(zhǔn)診斷HCC時(shí)，采用主要征象聯(lián)合輔助征象對(duì)HCC的診斷敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和符合率均高于僅采用主要征象，約登指數(shù)從0.62提高至0.71，McNemar配對(duì)卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示兩種方法對(duì)HCC的診斷效能的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.882，P=0.013)。

3.輔助征象與 HCC 的相關(guān)性

LI-RADS中輔助征象在肝內(nèi)病變中的顯示情況及組間(HCC組與非HCC組)比較結(jié)果見(jiàn)表2。在HCC病例中，有33 例缺乏DWI序列；而非HCC的其它病變中，有17例缺乏DWI序列。本研究結(jié)果顯示：在傾向HCC的輔助征象中，結(jié)中結(jié)和病灶內(nèi)含脂征象在HCC中更常見(jiàn)；其中結(jié)中結(jié)與HCC的相關(guān)性更強(qiáng)(DOR 4.68；95% CI:1.36～16.08)，而病灶含脂與HCC的相關(guān)性次之(DOR 2.93；95% CI:1.41～6.06)。在傾向惡性而非HCC特異的輔助征象中，擴(kuò)散受限、T2WI輕中度高信號(hào)在HCC中更常見(jiàn)；其中擴(kuò)散受限與HCC的相關(guān)性最強(qiáng)(DOR 8.81；95% CI:4.13～18.82)，而T2WI輕中度高信號(hào)與HCC的相關(guān)性次之(DOR 8.17；95% CI:3.84～17.39)。應(yīng)用輔助征象后，僅有 6% (13/217)的病灶出現(xiàn) LR 分類(lèi)調(diào)整(表3)，全部為僅采用主要征象時(shí)分類(lèi)為L(zhǎng)R-3的病灶，其中6個(gè)病灶的分類(lèi)降為L(zhǎng)R-2，7個(gè)病灶的分類(lèi)升為 LR-4(圖 1)。

圖1 患者，女,77歲，丙型肝炎型肝硬化，應(yīng)用輔助征象后，病變分類(lèi)從LR-3 類(lèi)上調(diào)到LR-4類(lèi)。 a) 動(dòng)脈晚期增強(qiáng)圖像顯示肝S8內(nèi)可見(jiàn)顯著強(qiáng)化的結(jié)節(jié)(箭)，最大徑為10mm； b) 門(mén)脈期增強(qiáng)圖像顯示結(jié)節(jié)(箭)未見(jiàn)廓清表現(xiàn)或包膜強(qiáng)化，僅依據(jù)主要征象病變?yōu)長(zhǎng)R-3類(lèi)； c) 在b=800mm2/s DWI上可見(jiàn)病變擴(kuò)散受限(箭)； d) 同相位圖像上病變呈等信號(hào)； e) 反相位圖像上病變信號(hào)明顯減低(箭)，提示含脂質(zhì)； f) T2WI上病灶呈輕度～中度高信號(hào)(箭)。結(jié)合輔助征象，病變分類(lèi)上調(diào)到LR-4類(lèi)，術(shù)后病理證實(shí)為中～低分化 HCC。

表3 LR 分類(lèi)調(diào)整病例的征象分析

討 論

本組研究結(jié)果顯示，當(dāng)以LR-4+LR-5分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)作為HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，采用主要征象聯(lián)合輔助征象對(duì)HCC的診斷敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及符合率較僅采用主要征象時(shí)均有所提高；而當(dāng)以LR-5分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)作為的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，采用主要征象聯(lián)合輔助征象對(duì)HCC的診斷效能與僅采用主要征象時(shí)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在傾向于HCC的輔助征象中，結(jié)中結(jié)和病灶含脂與HCC的相關(guān)性最強(qiáng)；在傾向于惡性而非HCC特異的輔助征象中，DWI上擴(kuò)散受限和T2WI上輕～中度高信號(hào)這兩個(gè)征象與HCC的相關(guān)性最強(qiáng)。

LI-RADS采用主要征象對(duì)肝內(nèi)病變進(jìn)行分類(lèi)以反映病變?yōu)镠CC的可能性。與其它影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)不同的是，輔助征象的提出為 LI-RADS所獨(dú)有。MRI上可見(jiàn)的輔助征象共分為三大類(lèi)21個(gè)，分別是HCC特異的輔助征象、傾向于惡性但非HCC特異的輔助征象以及傾向于良性的輔助征象[3]。為降低LI-RADS的復(fù)雜性，是否采用輔助征象可由影像醫(yī)師根據(jù)自身的經(jīng)驗(yàn)來(lái)決定，僅用于調(diào)整LR-1、LR-2、LR-3、LR-4 或LR-5類(lèi)病變，一方面可以增加對(duì)病變的診斷信心，另一方面也可以提高對(duì)病變的檢出[9-10]。輔助征象不能用于調(diào)整病變的LR-M或LR-TIV分類(lèi)，但如果出現(xiàn)與之矛盾的輔助征象時(shí)，可質(zhì)疑LR-M或LR-TIV分類(lèi)的準(zhǔn)確性，此時(shí)需要對(duì)病變重新進(jìn)行評(píng)估[9]。然而，關(guān)于單一輔助征象或多個(gè)輔助征象聯(lián)合對(duì)HCC的診斷價(jià)值或?qū)⑤o助征象與主要征象聯(lián)合對(duì)LR分類(lèi)的影響及其對(duì)病變檢出的影響尚有待深入研究[6]。

Gaetano等[11]應(yīng)用主要征象聯(lián)合輔助征象鑒別≤2cm的HCC與DN，其研究結(jié)果表明，雖然輔助征象聯(lián)合主要征象對(duì)小HCC的無(wú)創(chuàng)性診斷價(jià)值有限，但應(yīng)用輔助征象仍可使25.6%的病變分類(lèi)進(jìn)行了調(diào)整，主要以LR-3類(lèi)升到LR-4類(lèi)為主，將低、高級(jí)別DN分類(lèi)到LR-4類(lèi)，從而可能改變這些患者的處理策略。Cerny等[12]報(bào)道應(yīng)用LI-RADS v2014中的輔助征象使得15.3%的病變分類(lèi)進(jìn)行了調(diào)整，增加了診斷HCC的敏感度且保留了高特異度，該研究結(jié)果與我們的結(jié)果基本一致。Joo等[13]報(bào)道應(yīng)用輔助征象使18.1%的病變分類(lèi)進(jìn)行了調(diào)整，均為L(zhǎng)R-3類(lèi)上升到LR-4類(lèi)。文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用輔助征象使得20.5%～97.1%的LR-3類(lèi)肝內(nèi)病變的分類(lèi)上調(diào)至LR-4類(lèi)，本研究中22.5%(7/31)的LR-3類(lèi)肝內(nèi)病變的分類(lèi)上調(diào)至LR-4類(lèi)。

在MRI上可見(jiàn)的諸多輔助征象中，各個(gè)輔助征象對(duì)診斷HCC的權(quán)重和價(jià)值尚未知。Kang等[14]報(bào)道在 HCC特異性的輔助征象中，非強(qiáng)化包膜、結(jié)中結(jié)和馬賽克結(jié)構(gòu)僅在HCC病例中出現(xiàn)，其中馬賽克結(jié)構(gòu)與HCC的相關(guān)性最強(qiáng)；在傾向于惡性非HCC特異的輔助征象中，肝膽期低信號(hào)與HCC的相關(guān)性最強(qiáng)，其次為擴(kuò)散受限。該結(jié)果與本研究結(jié)果有一定的一致性，也存在部分差異，考慮原因可能是由于不同的研究中所納入病變的構(gòu)成不同所致，而且該研究中采用的是肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑，而本研究中采用的是細(xì)胞外對(duì)比劑。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)中結(jié)可見(jiàn)于2%～36%的HCC病灶中，其生物學(xué)基礎(chǔ)是大結(jié)節(jié)通常表現(xiàn)出癌前結(jié)節(jié)或早期HCC的特征，而其內(nèi)的小結(jié)節(jié)通常表現(xiàn)為進(jìn)展期HCC的特征，因此結(jié)中結(jié)與HCC的相關(guān)性較強(qiáng)[9,15]。將擴(kuò)散受限與MRI增強(qiáng)掃描聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷HCC的符合率，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，動(dòng)脈期高強(qiáng)化及廓清聯(lián)合擴(kuò)散受限可使診斷HCC的敏感度從60%～62%提高到70%～80%。而且HCC的組織學(xué)分級(jí)越高時(shí)，擴(kuò)散受限越明顯。當(dāng)乏血供的肝內(nèi)結(jié)節(jié)表現(xiàn)為擴(kuò)散受限時(shí)，更容易向富血供的HCC轉(zhuǎn)化(風(fēng)險(xiǎn)比=7.4，95% CI：4.3～12.9)[9,16]。

本研究存在一定局限性：①為單中心研究，入組病例的樣本量有限，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。②本研究中由3位熟悉LI-RADS v2018的影像醫(yī)師共同閱片并取得一致意見(jiàn)，而未進(jìn)行觀察者間的一致性比較。本院影像中心自2015年10月后開(kāi)始在日常報(bào)告工作中規(guī)范使用LI-RADS v2014，參與本研究的醫(yī)生也均及時(shí)掌握LI-RADS v2018的更新內(nèi)容。杜婧等[17]報(bào)道本院影像中心2位閱片者對(duì)LI-RADS v2018的分類(lèi)結(jié)果和征象識(shí)別的一致性為中等～好(對(duì)LR分類(lèi)的一致性，Kappa=0.71；對(duì)惡性輔助征象識(shí)別的一致性，Kappa=0.46～1.00)。筆者也曾對(duì)參與本研究的3位醫(yī)師應(yīng)用LI-RADS v2017和v2018對(duì)肝臟局灶性病變進(jìn)行分類(lèi)的一致性研究，結(jié)果表明一致性較好[18]。③本研究為回顧性研究，在選擇研究對(duì)象時(shí)難以避免可能存在的選擇性偏倚。

總之，在HCC高危患者的MRI 診斷中，應(yīng)用 LI-RADS v2018中的主要征象聯(lián)合輔助征象有助于提高 對(duì)HCC的診斷效能。在傾向于HCC的輔助征象中，結(jié)中結(jié)和病灶含脂與HCC的相關(guān)性最強(qiáng)；在傾向惡性而非HCC特異的輔助征象中，擴(kuò)散受限、T2WI上輕～中度高信號(hào)與HCC的相關(guān)性最強(qiáng)。在 MR圖像判讀時(shí)準(zhǔn)確識(shí)別這些輔助征象，將有助于更準(zhǔn)確地對(duì)肝內(nèi)病灶進(jìn)行LR分類(lèi)從而提高 對(duì)HCC的診斷效能。