DCE-MRI定量參數預測胰腺癌組織生物學特征的初步研究

趙娓娓，宦怡，鄭敏文，任靜，韓志巍

胰腺癌惡性程度極高、起病隱匿，約2/3患者發現時已為進展期，難以I期手術切除， 5年生存率不足5%[1]。然而在胰腺癌的評估中，盡可能明確其“惡性”病理狀況，如分期、分化、有無血管侵犯及淋巴轉移等，有助于個性化診斷和治療[2]。由于多數患者無法手術切除，難以獲取詳細病理信息，而穿刺活檢不僅為有創性，且因腫瘤往往存在異質性、穿刺標本不能反映其整體情況。因此，尋求一種可評估病變整體情況的無創性檢查方法，對于胰腺癌的精準評估及指導治療具有重要意義。

動態對比增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)利用藥代動力學參數可評估組織及腫瘤的功能特征[3]，既往已有將其應用于腫瘤良惡性的評估、術前分期和預后預測等方面的研究[4-6]。本研究旨在分析DCE-MRI藥代動力學參數能否準確評估胰腺癌分期、分化、血管侵犯及淋巴轉移等。

材料與方法

1.一般資料

將2018年5月-2019年8月來本院就診的連續41例疑似胰腺癌患者納入觀察。納入條件：①超聲、CT或其它影像學檢查懷疑為胰腺癌；②不合并影響胰腺的其它疾病；③無使用山莨菪堿病史，無磁共振掃描禁忌證；④MRI檢查前未進行針對胰腺癌的相關治療。最終納入符合條件且經手術病理證實的胰腺癌患者21例。其中，女11例，年齡20～74歲，中位年齡52歲；男10例，年齡28～71歲，中位年齡59歲。腫瘤位于胰頭區16例，體尾部5例；直徑>3 cm者8例，≤3 cm者13例；腫瘤分期為Ⅰ期者5例，Ⅱ～Ⅲ期者16例；低分化腫瘤9例，中～高分化12例；有血管侵犯者8例，無血管侵犯者13例；伴淋巴結轉移者9例，無淋巴轉移者12例。本研究獲得了本院醫學倫理委員會的批準。

2.DCE-MRI掃描和圖像分析

使用GE Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀和八通道相控陣體部線圈。檢查前禁飲、禁食4 h。常規行T1WI平掃和DCE-MRI掃描(肝臟3D容積加速梯度回波序列)，掃描參數：TR 3.2 ms，TE 1.5 ms，反轉角20°，視野360 mm×360 mm，矩陣260×160，層厚4.0 mm，層數60，帶寬83.33 Hz/pixel。DCE-MRI共掃描40期，掃描時間7 s/期。掃描3期后團注對比劑歐乃影，劑量0.1 mmol/kg，流率2.5 mL/s，對比劑注射完畢后立即推注20 mL生理鹽水沖管。

使用Research-DCE MRI Tool軟件(Omni Kinetics，Version 2.00)進行量化分析。首先配準并載入圖像；然后于腹主動脈內勾畫感興趣區(regions of interest,ROI)，計算動脈輸入函數(arterial input function,AIF)；隨后，在胰腺癌病灶內手動勾畫ROI，盡量包含所有腫瘤組織，避免到達組織邊緣并避開血管及主胰管；最后，選擇Extended Tofts Linear模型計算藥代動力學量化參數(Ktrans、Kep、Ve和Vp)。

3.統計學分析

使用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，胰腺癌不同組間DCE-MRI定量參數的比較采用獨立樣本t檢驗，采用受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC曲線)對各項定量參數鑒別胰腺癌不同病理狀況的效能進行評估。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.DCE-MRI定量參數的組間比較

本研究中21例胰腺癌的Ktrans、Kep、Ve和Vp值分別為0.113±0.026、0.340±0.088、0.335±0.072和0.076±0.016。胰腺癌患者不同臨床和病理特點之間DCE-MRI藥代動力學參數的比較見表1、圖1。胰頭區胰腺癌的Vp值高于體尾部(P=0.014)；最大徑>3 cm的胰腺癌的Ktrans和Kep值均高于最大徑≤3 cm的胰腺癌(P=0.036、0.026)；Ⅰ期胰腺癌的Ktrans和Kep值均低于Ⅱ～Ⅲ胰腺癌(P=0.005、0.037)；不同性別和年齡分組(>50和≤50歲)之間各項定量參數值的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

低分化胰腺癌的Ktrans、Kep和Vp值均高于中～高分化胰腺癌，低分化胰腺癌的Ve值低于中～高分化胰腺癌；伴血管侵犯的胰腺癌Ktrans、Kep和Vp值均高于不伴血管侵犯者；伴淋巴轉移的胰腺癌Ktrans、Kep和Ve值均高于不伴淋巴轉移者；上述指標測量值的組間差異均有統計學意義(P值均<0.05)。

圖1 患者，男，57歲，胰頭區胰腺癌。a)增強CT顯示腫瘤位于胰頭(箭)，呈不均勻輕度強化；b)CT增強圖像，顯示癌灶內ROI的勾畫(橘色線條)；c)Ktrans偽彩圖，顯示腫瘤的Ktrans值降低(Ktrans=0.121，箭)；d)kep偽彩圖，顯示腫瘤的kep值降低(kep=0.396，箭)；e)Vp偽彩圖，顯示腫瘤的Vp值降低(Vp=0.314，箭)；f)Ve偽彩圖，顯示腫瘤的Ve值降低(Ve=0.074，箭)。

表1 不同臨床及病理狀況下胰腺癌DCE-MRI藥代動力學參數的比較

2.DCE-MRI參數的診斷效能

Ktrans和Kep診斷Ⅱ～Ⅲ期胰腺癌的AUC分別為0.931和0.812(圖2a)；Ktrans、Kep和Vp診斷低分化胰腺癌的AUC分別為0.829、0.843和0.750(圖2b)，Ve診斷中～高分化胰腺癌的AUC為0.926(圖2b)； Ktrans、Kep和Vp診斷有血管侵犯胰腺癌的AUC分別為0.817、0.832和0.875(圖2c)；Ktrans、Kep和Ve診斷有淋巴轉移胰腺癌的AUC分別為0.796、0.801和0.755(圖2d)。

圖2 DCE-MRI藥代動力學參數評估胰腺癌不同病理狀況的ROC曲線圖。a)Ktrans和Kep診斷Ⅱ～Ⅲ期胰腺癌的ROC曲線的AUC分別為0.931和0.812；b)Ktrans、Kep、Ve和Vp診斷低分化胰腺癌的ROC曲線的AUC分別為0.829、0.843、0.074和0.750；c)Ktrans、Kep和Vp診斷有血管侵犯胰腺癌的ROC曲線的AUC分別為0.817、0.832和0.875；d)Ktrans、Kep和Ve診斷有淋巴轉移胰腺癌的ROC曲線的AUC分別為0.796、0.801和0.755。

討 論

DCE-MRI是應用快速MRI序列連續采集注射對比劑之前、中和后的圖像，顯示對比劑進入靶組織或靶器官的血管內、然后經毛細血管床后被清除這一過程的信息，不僅可提供組織及病變形態學特征，還可反映組織及病變微循環等功能方面的改變[3]。利用合適的藥代動力學模型，可以獲得一系列量化參數，如Ktrans、Kep、Ve和Vp等，可對組織和腫瘤的微循環功能狀態進行量化分析。目前，DCE-MRI已越來越多的應用于腫瘤特征及療效的評估，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤和腦膠質瘤等[7-11]；也有用于胰腺良惡性腫塊鑒別、胰腺癌特征評估及療效預測的研究[12-15]。但是對于不同分期、不同分化程度、有無血管侵犯和淋巴轉移等不同特征下胰腺癌DCE-MRI藥代動力學參數之間有無差異的評估鮮見報道，本研究利用DCE-MRI藥代動力學參數評估胰腺癌臨床及病理狀況，為無創精準診斷和治療提供參考。

本研究發現胰頭區胰腺癌的Vp值高于體尾部。Vp代表單位體積內血管所占的容積百分比。胰頭部與體尾部血供來源不同[16]，且研究發現胰頭與體尾部的胰島毛細血管表面積與體積比值也存在差異[17]，另外本團隊前期研究也發現健康志愿者胰頭部的Vp值高于體尾部[18]，以上諸多因素可能是導致胰頭區胰腺癌Vp值高于體尾部的原因。本研究中還發現，最大徑>3 cm、Ⅱ～Ⅲ期、低分化、伴血管侵犯以及伴淋巴轉移的胰腺癌，其Ktrans和Kep值相對較高。Ktrans表示對比劑從血管內擴散到血管外細胞外間隙的速率，Kep表示對比劑從血管外細胞外間隙回流到血管內的速率，這兩者均與毛細血管通透性有關，而Ktrans還受組織內血流灌注量及毛細血管表面積的影響。腫瘤的發生伴隨著血管的生成，以滿足氧、營養物質需求及代謝廢物清除的要求[19]，由于血管生成過快且不具備正常血管生成的條件，導致許多新生血管不成熟，不成熟血管的增加使得灌注及血管表面通透性增加。病灶越大、分期越低和分化越差的胰腺癌，這種失衡和不成熟血管的生成可能更明顯，因此其灌注和血管表面通透性增加更明顯，這樣的病理基礎也更容易引起血管侵犯和淋巴轉移。因此可以解釋病灶越大、分期越高、分化越差、伴血管侵犯和伴淋巴轉移的胰腺癌，其Ktrans、Kep值更高。除此我們還發現，低分化胰腺癌的Ve值明顯低于中～高分化胰腺癌。Ve代表血管外細胞外間隙所占的容積百分比，分化越差的腫瘤其細胞異型性越大、排列越密集，不成熟新生血管越多[20]，相應其細胞外血管外間隙所占的容積百分比越小。同時我們也發現伴淋巴轉移胰腺癌的Ve值高于不伴淋巴轉移胰腺癌，推測可能由于伴淋巴轉移胰腺癌間質空間越大，越利于腫瘤細胞游走，這需要進一步研究。我們還發現，低分化及伴有血管侵犯胰腺癌的Vp值分別高于中～高分化和不伴血管侵犯的胰腺癌，說明分化程度越差腫瘤新生血管越明顯，同時也更容易發生血管侵犯。

本研究結果還顯示，胰腺癌DCE-MRI藥代動力學參數在區分胰腺癌不同病理狀況時具有較高的效能。Ktrans和Kep鑒別Ⅰ期和Ⅱ～Ⅲ期胰腺癌，Ktrans、Kep、Ve和Vp鑒別低分化與中～高分化胰腺癌，Ktrans、Kep和Vp診斷胰腺癌有無血管侵犯，Ktrans、Kep和Ve診斷胰腺癌有無淋巴轉移時，其ROC曲線的AUC均大于0.750，部分甚至達0.900以上。以上結果進一步說明DCE-MRI在早期、無創、整體性預估胰腺癌“惡性”特征—病理狀況中有較大的潛能。

本研究存在一些不足之處：首先，樣本量相對較少，由于胰腺癌發病隱匿、惡性極高，多數患者發現時已無法手術切除，所以收集有手術病理結果的胰腺癌相對較為不易，后續我們會持續該方面的研究，進一步在大樣本中驗證以上結果；其次， DCE-MRI由于受成像方式、參數、圖像后處理等多種因素影響，其獲取數據在各機構間可能存在一定的差異，這也是目前DCE-MRI研究面臨的共有問題，因此急需開發滿足日常工作的通用DCE-MRI標準化軟件，或者進行多中心研究，使得獲取的研究結果更加可靠和穩定。

總之，DCE-MRI可初步應用于預測胰腺癌的臨床及病理狀況，其藥代動力學參數可用于鑒別不同分期、不同分化胰腺癌，同時有助于評估有無血管侵犯及淋巴轉移。