神經內分泌腫瘤影像學療效評價方法及研究進展

周玉陶，蔣力明

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumors,NENs)起源于體內神經內分泌細胞和肽能神經元，可產生生物活性胺和/或多肽激素，是涵蓋惰性到侵襲性的一組高度異質性腫瘤。NENs發病部位廣泛，胃腸胰來源最多見，占65%～75%，其次為肺來源。近40年來，NENs發病率從1.09/10萬上升至6.98/10萬，增加了約6.4倍[1]，較癌癥的發病率增加更為迅速，可能與胃腸鏡及影像學等診斷技術的進步和廣泛運用有關，這也促使醫學界對NENs的關注日益增加。

NENs的起源、功能狀態及生物學行為復雜的特點使其臨床治療決策具有挑戰性，治療方式多樣，近年來尤其在全身系統性治療領域取得了巨大進展，鑒于不同療法的作用機制存在差異，患者治療反應亦表現出異質性，如何準確判斷療效成為臨床面臨的難點之一，這不僅關系到后續治療方案的選擇，也影響對患者生存預后的判斷。

本文旨在全面回顧實體瘤影像學療效評價標準的發展進程，總結其應用于NENs的優勢及限度，并綜述當前在NENs療效評估中具有前景的影像學方法及替代指標。

實體瘤療效評價標準在NENs領域的優勢及限度

目前常用的以上實體瘤療效評價標準的主要內容詳見表1。

1.WHO標準

1979年WHO首次發布了抗腫瘤治療療效的客觀評價標準，提出采用腫瘤雙徑乘積的變化情況來評價實體瘤的療效，并將療效反應描述為4種類型：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、病灶無變化(no change,NC)和疾病進展(progressive disease,PD)。

WHO標準在過去一段時間內一直被廣泛接納，但在臨床實踐中發現其存在較多不明確的規定，如未統一病灶選擇標準、未明確影像學方法等，目前這一標準在臨床上已極少使用。

2.RECIST標準

2000年美國和加拿大國立癌癥研究所及歐洲癌癥研究和治療組織提出新的實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid,RECIST)，采用腫瘤最大長徑的變化情況來評價療效。該標準規范了靶病灶的選擇、測量標準、影像學方法和掃描參數等；為了盡可能對應先前的評價結果，仍沿用WHO標準中的4種分類，只是將NC更名為病灶穩定(stable disease,SD)。針對臨床實踐中逐漸顯露的不足，2009年進行完善后發布的修訂版RECIST 1.1簡化了臨床操作，并首次討論將18F-FDG PET作為確定新發病灶的檢查方法，簡單涉及了腫瘤功能學改變的評估。

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目前關于NENs療效評價，國際上普遍采用RECIST 1.1標準。該標準適用于評估腫瘤對細胞毒性化療藥物的反應，越來越多的學者提出RECIST 1.1標準用于評估其它療法的療效時存在一定局限性，例如抗血管生成靶向藥物治療后，在腫瘤形態發生變化之前，其內部功能已經發生了變化，有時腫瘤內部出現出血或壞死時反而表現為體積增加，導致被誤判為進行性疾病而非積極的治療反應。

在臨床實踐中，RECIST 1.1標準在NENs領域中的應用也屢遭瓶頸，由于大多數低級別且分化良好的NENs(G1、G2和 G3級)生長緩慢，即使抗腫瘤藥物治療后，多數腫瘤形態學大小改變不顯著，雖然患者表現出明顯的臨床獲益，但按照RECIST 1.1標準仍將患者評估為SD，此標準界定的評估閾值可能不適用于這類生長緩慢的腫瘤，存在低估治療療效的傾向[2]。有研究者報道，NENs患者治療后低緩解率(<10%)與較長的無進展生存期(progression-free survival,PFS)之間存在不一致，RECIST 1.1標準存在高估腫瘤負荷的傾向[3]。針對這一問題，Luo等[4]學者提出以腫瘤長徑縮小10%作為閾值，該閾值有望成為評估晚期胃腸胰NENs對奧曲肽治療有效的替代指標。

表1 實體瘤療效評價標準對比

3.Choi標準

Choi最早在伊馬替尼治療胃間質瘤的療效評價中引入CT值作為測量指標，并結合RECIST標準中腫瘤最大長徑來共同評估療效。Choi標準基于腫瘤內部的密度改變，一定程度上反映了腫瘤代謝功能的變化，在其它富血供腫瘤中，Choi標準已用于評估腫瘤對抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑治療后的反應，針對特有疾病的復雜性也優化開發了改良標準，如抗血管生成藥物治療腎癌的MASS標準(morphology attenuation size and structure criteria,MASS)。

Choi標準放寬了對于PR的定義，將腫瘤最大長徑縮小≥10%或CT值下降≥15%作為PR的標準。Faivre等[3]最早提出Choi標準有望替代RECIST標準成為舒尼替尼治療NENs后早期療效評價的替代標準。Soli-hernandez等[5]開展的多中心前瞻性研究中比較了Choi標準和RECIST標準對舒尼替尼治療胰腺NENs療效的評估價值，結果顯示相比于RECIST標準，Choi標準評估的PR自12.8%提高到47.4%，平均PFS從11.42個月(95% CI：9.7～15.9個月)提高到15.8個月(95% CI：13.9～25.7個月)，且PFS Choi(Kendall's τ=0.72)相比于PFS RECIST(Kendall's τ=0.43)展現出與總體生存期(overall survival,OS)更高的相關性。Luo等[6]研究亦表明Choi標準較RECIST標準能夠識別出更多具有臨床反應的患者，且腫瘤進展時間(time to tumor progression,TTP)具有統計學意義。

4.mRECIST標準

針對RECIST標準難以客觀反映晚期原發性肝細胞肝癌的治療療效，2009年美國肝臟協會發布了改良的實體瘤療效評價標準(modified RECIST,mRECIST)，該標準提出采用增強CT或MRI掃描，以動脈期殘存強化腫瘤的最大長徑作為評估標準。mRECIST以存活腫瘤作為評估對象，避開液化壞死區域的干擾，能夠更為準確地反映肝癌的實際治療療效。

目前尚缺少前瞻性隨機對照臨床研究探討RECIST標準和mRECIST標準在評價NENs藥物治療療效方面的差異，但部分回顧性研究及臨床經驗顯示mRECIST標準較RECIST標準在NENs靶向藥物及局部治療療效的評估方面更合理。Braat等[7]學者研究90Y-微球栓塞治療NENs肝轉移患者的療效時，發現基于mRECIST標準的客觀緩解率(CR+PR)為43%，而RECIST標準僅為16%。

1999年歐洲癌癥研究和治療組織首次提出將腫瘤功能代謝信息引入療效評價[8]，采用18F-FDG PET的標準化攝取值(standardized uptake value，SUV)來評價腫瘤治療療效。2009年Wahl等[9]進一步優化后，發布了實體瘤PET療效評估標準1.0(PET response criteria in solid tumors,PERCIST)。該標準中基于腫瘤對18F-FDG的攝取率，并參考肝臟18F-FDG攝取率，以瘦體質量標準化攝取值峰值(stan-dardized uptake normalized to lean body mass peak,SULpeak)和病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis，TLG)作為主要觀察指標來評估腫瘤治療后反應，采用完全代謝緩解(complete metabolic response,CMR)、部分代謝緩解(partial metabolic response,PMR)、代謝無變化(stable metabolic disease,SMD)和代謝進展(progressive metabolic disease,PMD)作為反映腫瘤治療后療效的指標。

PERCIST 1.0尚未被推薦應用于NENs療效的評估，可能是由于多數NENs分化良好且增殖活性低，導致其18F-FDG PET-CT總體檢出率不高，該標準僅對于低分化、高增殖活性(G3級)的NENs具有較高價值，可觀察到較高的葡萄糖代謝，而且通常與不良預后有關[10]。

常規影像學評價指標

近年來不少學者在RECIST標準上拓展延伸，提出“腫瘤生長速率”這一評價指標，對于具有生長緩慢特點的腫瘤療效評價具有潛在價值。

腫瘤生長速率(tumor growth rate,TGR)指每個月腫瘤體積變化的百分比，通過兩次影像掃描得到靶病灶最大長徑總和及間隔時間，基于影像計算得出[11]。相較于RECIST標準，TGR結合了兩次影像學檢查的間隔時間，能夠提供有關腫瘤大小隨時間變化的信息，實現對腫瘤治療反應動態和定量評估，能夠更好地反映腫瘤的生物學行為。

目前，TGR在腎癌的療效評價的相關研究中應用較為廣泛。Ferté等[12]在研究索拉非尼/依維莫司治療患有轉移性腎細胞癌患者的療效研究中，發現TGR較RECIST標準能夠識別出更多對治療有反應的患者，能更加敏感地識別腫瘤的細微變化，并發現TGR與腎癌患者的PFS和OS顯著相關，這一研究提供了TGR與治療反應之間具有相關性的證據。

在NENs領域，國內研究仍處于空白，國外相關研究較少且多為小樣本研究。既往研究經常探討治療前后TGR變化與生存的關系，通常在治療藥物引入前、基線治療時及治療后首次療效評價時進行影像學檢查，分別得到治療前TGRbefore和治療后TGRafter，通過比較兩個階段的差值ΔTGR來評估抗腫瘤藥物療效。Caplin等[13]在研究蘭瑞肽對胰腺或小腸來源NENs的抗增殖反應的對照研究中發現，經過12周治療，基于RECIST標準幾乎所有患者被評估為SD，但事后分析發現蘭瑞肽治療組的TGRafter較TGRbefore降低，安慰劑組則沒有。Ito等學者的研究也證實了蘭瑞肽治療G1～G2級胃腸胰NENs后其TGRafter出現降低，并且其與PFS之間具有相關性[14]。

然而在實際臨床實踐中，一般在進行基線影像學檢查及腫瘤明確診斷后，患者就會盡快進行治療，以致于很難獲得TGRbefore，從而難以獲得其治療后的變化趨勢(ΔTGR)。Lamarca等[15-16]對研究方法進行了創新，基于臨床工作中容易獲得的影像學數據，首次多中心回顧性分析127例G1～G2級NENs患者的TGR3m(基于基線治療前及治療3個月后兩次影像學掃描測得的TGR)在早期療效評估中的應用價值，結果顯示在達到PR患者中觀察到較低的TGR3m，并指出TGR3m≥0.8%/m(vs. <0.8%/m)患者的PFS更短，且在治療后12個月時有更高的進展風險(比值比=14.99，95%CI：5.09～44.19,P<0.001)；多變量Cox回歸分析顯示TGR3m ≥0.8%/m是影響患者預后的獨立因素(風險比=2.21，95%CI：1.32～3.70，P=0.003)。

功能影像學評價指標

鑒于以RECIST標準為基礎的實體瘤療效評價標準在NENs中存在一定局限性，需要重新構建適用于特殊腫瘤NENs的新方法，不少學者嘗試改變思路，探索功能影像學的應用價值。

1.磁共振成像

磁共振成像具有無輻射和軟組織分辨率高等特點，且功能成像能夠先于形態學變化反映細胞代謝及功能變化，使得MRI逐漸成為腫瘤療效評估領域的研究熱點[17]。

DWI是一種基于組織內水分子隨機布朗運動的影像學檢查，表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)能定量反映水分子在組織內的擴散能力。Liapi等[18]研究了26例NENs肝轉移患者在TACE治療前后ADC值的變化情況，發現ADC從治療前的(1.51±0.55)×10-3mm2/s增加到治療后的(1.79±0.54)×10-3mm2/s(P<0.0001)，可能是細胞壞死、凋亡、核膜及細胞膜崩解等阻礙水分子擴散的膜屏障被破壞，導致細胞內、外水分子的比例發生變化，使ADC值升高。Kukuk等[19]分析了ADC值在評估選擇性內部放療法(selective internal radiotherapy,SIRT)治療NENs肝轉移瘤療效中的價值，分別在治療前及治療后3個月行DWI， b值分別取0、50和800s/mm2，獲得ADC(0/50)、ADC(0/800)和ADC(50/800)，結果顯示治療后3組ADC值均升高，且反應組與無反應組之間ADC(0/50)值的差異有統計學意義(P<0.023)，提示ADC值對評估SIRT療效具有潛在臨床應用價值。

體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion, IVIM)-DWI可以區分水分子的真性擴散及微循環灌注形成的假性擴散，彌補了單指數模型DWI的不足，通過采集多個b值DWI圖像并采用雙指數模型擬合計算可得到真性擴散系數(D)、假性擴散系數(D*)和灌注分數(f)等參數。國內外關于IVIM-DWI應用于NENs療效評價的相關臨床研究很少。Montelius等[20]利用人小腸NET/GOT1細胞株在BABL/C裸鼠頸部皮下建立腫瘤模型，采用放射性核素177Lu標記的奧曲肽(177Lu-Octreotate)對腫瘤進行靶向治療，觀察IVIM-DWI參數在監測早期治療反應中的價值，結果發現D值與早期治療反應之間存在相關性。

動態增強(dynamic contrast-enhanced,DCE)-MRI不僅能評估組織血流動力學信息，還能提供多個微循環灌注參數來反映組織器官的病理生理學特征，如容積轉移常數(Ktrans)、速率常數(Kep)和細胞外血管外間隙容積分數(Ve)等。有研究結果顯示NENs肝轉移患者在TACE治療后肝臟病變的強化程度減低，可用于識別早期對TACE治療具有良好反應的患者[21-23]。Sahu等[23]指出50%可能是最佳閾值；但也有研究者認為DCE-MRI用于療效評估時可重復性差，其結果受采集方式及患者個體差異等因素的影響較大[24]。Weikert等[25]研究多模態MRI(DWI、IVIM-DWI和DCE-MRI)評估90Y-DOTA-TOC放射性治療20例NENs肝轉移瘤患者的早期反應時，發現ADC值能夠在治療后早期(48h)區分出有治療反應和無治療反應的患者(P=0.027)，但Ktrans和Ve等參數未觀察到有顯著意義。對于富血供腫瘤NENs而言，DCE-MRI相關研究仍處于早期階段，仍具有較大研究價值。

2.分子影像學研究

隨著分子影像學技術的日益成熟以及新型示蹤劑的研發，其在NENs療效評估中的優勢日益明顯，其中生長抑素受體相關功能成像是公認的最具有潛力的檢查方法。由于多數分化良好的NENs廣泛表達生長抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)，利用放射性核素標記的生長抑素類似物(somatostatin analogue,SSA)與腫瘤細胞表面的SSTR特異性結合，通過單光子發射計算機斷層掃描(SPECT/CT)或正電子發射計算機斷層掃描(PET-CT)可以使腫瘤顯像。近年來歐洲神經內分泌腫瘤學會及美國癌癥聯合會均將生長抑素受體成像列入NENs診療指南，相較于常規影像學檢查方法，此技術能更準確地判斷NENs的臨床分期和生物學行為，輔助臨床決策及監測療效。

生長抑素受體相關成像設備和放射性核素不斷被優化，123I、111In和99mTc等標記的奧曲肽生長抑素受體顯像(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)雖然特異性高但圖像的空間分辨率較低，現已逐步被68鎵標記的生長抑素受體PET顯像(68Ga-SSA-PET)所取代，目前臨床廣泛應用的68Ga-SSA主要包括68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC及68Ga-DOTA-TATE，三者的區別在于對SSTR不同亞型的親和力不同。

68Ga-SSA PET-CT用于預測和評估經肽受體介導放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)NENs患者的早期治療反應具有重要價值。Ezzidin等[26]報道，治療前68Ga-DOTA-TOC PET檢查獲得的病灶的SUVmax和SUVmean與177Lu-DOTA-TATE第一周期治療后腫瘤吸收劑量呈正相關，提示68Ga-DOTA-TOC PET-CT有助于在治療前篩選適合PRRT治療的NENs患者，并指出最佳閾值可能是SUVmax>25和SUVmean>15。Wulfert等[27]對14例NENs患者的38個肝轉移灶行90Y- /177Lu-DOTA-TOC放射性核素治療，將靶病灶分為反應組和非反應組，比較治療前及治療后早期(1～2個周期)SUVmax的變化與治療反應的關系，結果顯示反應組的SUVmax下降了24.1%(P=0.014)，而在非反應組中幾乎保持不變，該研究結果表明治療后SUVmax降低是PRRT早期療效評估的良好指標，但目前尚不清楚是否適用于全程療效的監測。Ezziddin等[28]提出177Lu-DOTATATE 治療后腫瘤吸收劑量的順序變化也有可能作為評估治療反應的早期指標。

近年來，雙示蹤成像(68Ga-SSA聯合18F-FDG PET成像)在NENs領域中的應用日益廣泛，相較于單示蹤成像，其在基線預測、療效評估和疾病發展的監測等方面的價值更高[29]，最新文獻報道雙示蹤成像可用于轉移性胃腸胰NENs患者的預后分層[30]。

展望

隨著NENs分子水平研究的進展以及新型抗癌藥物的研發，用于評估藥物抗腫瘤活性的標準和技術需要不斷更新，以確保能客觀準確地反映抗腫瘤藥物的治療療效。目前以RECIST標準為首的實體瘤療效評價標準存在一定的局限性；腫瘤生長速率在臨床實踐中容易獲取，能夠間接反映腫瘤的生物學行為，是一項有潛在價值的指標；分子功能成像在NENs療效評價中具有公認的優勢，但基于價格昂貴等原因尚未在臨床普及應用，未來值得深入研究。