乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭濕熱瘀黃證與氣虛瘀黃證的臨床特征分析*

周 超 張 寧 何婷婷 王 葽 張晶晶 付雙楠 王 宣 宮 嫚 李 筠

解放軍總醫院第五醫學中心肝病醫學部中醫肝病科 (北京， 100039)

乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭是臨床常見的危重疾病，是我國最常見的慢加急性肝衰竭類型，具有病死率高、內科治療手段有限等特點[1,2]。中醫將其歸屬“急黃”“瘟黃”等范疇[3]，《黃帝內經》等醫籍詳細記錄了對于該類疾病的認識及特色的治療方法，圍繞“辨證施治”為核心的中醫藥個體化治療方案在阻斷疾病發生發展中發揮重要作用。兩項多中心、大樣本、隨機對照試驗證實中西醫結合治療可以有效降低乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭的病死率[4-6]。“辨證施治”的“證”，即證型，是通過傳統的“望、聞、問、切”四診合參總結而來的，是疾病某一階段呈現的病理特征、病機的高度概括，體現疾病現階段最核心的問題。不同證型代表疾病的不同表型，一種證型即是某群體在同一疾病狀態下具有的共性特征，探索不同證型之間的異同點將有助于判別證型，通過客觀標準實現辨證分型。本研究擬對乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭濕熱瘀黃證與氣虛瘀黃證人群的臨床特征進行差異性分析，以尋找兩種證型在人口學特征、實驗室指標、并發癥及細胞因子方面的不同點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以2012年12月至2014年12月入組重大專項“慢加急性肝衰竭中西醫結合治療方案優化研究”中的乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭濕熱瘀黃證或氣虛瘀黃證患者為研究對象，共513例，其中濕熱瘀黃證384例，氣虛瘀黃證129例。所有病例來源于解放軍總醫院第五醫學中心(原解放軍第302 醫院)、 湖南中醫藥大學第一附屬醫院、華中科技大學附屬同濟醫院、湖北省中醫院、首都醫科大學附屬北京佑安醫院、中山大學附屬第三醫院、福建醫科大學孟超肝膽醫院、成都市公共衛生臨床醫療中心、深圳市中醫院、廣西中醫藥大學第一附屬醫院、杭州市西溪醫院、上海中醫藥大學附屬曙光醫院、首都醫科大學附屬北京地壇醫院、深圳市第三人民醫院、上海公共衛生臨床中心、天津市第二人民醫院、吉林省肝膽病醫院及沈陽市第六人民醫院等18 家單位。

1.2 診斷標準

1.2.1 慢加急性肝衰竭及分期的診斷標準 參照2012年中華醫學會《肝衰竭診療指南》[7]。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照《黃疸診療指南》[8]，由課題組專家委員會共同制定[4]。①濕熱瘀黃證。主癥：a.起病急驟，身目發黃，尿黃，小便不利或自利；b.皮膚瘙癢，痞滿，或口苦泛惡；c.舌苔黃膩或舌質紫暗，瘀斑瘀點，舌下脈增粗延長。次癥：a.口渴但飲水不多；b.便秘或大便不調；c.衄血，或皮膚瘀斑；d.脅下痞塊；e.舌苔薄白或薄黃或少苔，脈弦滑或弦數或弦。辨證要求：主癥3項，或主癥2項加次癥2項，脈象基本符合。②氣虛瘀黃證。主癥：a.起病較急，身目發黃，小便色黃，面色晦暗；b.乏力，納差；c.舌質暗紅或淡胖有齒痕。次癥：a.腹脹便溏或飲冷則瀉，惡心嘔吐；b.頭身困重，口干不欲飲或口苦；c.朱砂掌，蜘蛛痣，或脅下痞塊；d.苔白或白膩或白滑，脈弦或弦滑或沉遲。辨證要求：主癥2項，加次癥2項，舌脈基本符合。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合慢加急性肝衰竭診斷標準；②有慢性乙型肝炎或代償期乙型肝炎肝硬化基礎疾病者。

1.3.2 排除標準 ①不符合乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭診斷標準；②其他病因(包括自身免疫性、藥物性、酒精性、中毒性、寄生蟲性)導致的慢加急性肝衰竭；③妊娠或哺乳期婦女；④原發性肝癌患者；⑤合并其他嚴重的全身性疾病和精神病患者以及難以戒除的吸毒者；⑥抗HIV陽性者；合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或巨細胞病毒、EB病毒等其他嗜肝病毒感染者；⑦近3個月內曾參加其他臨床試驗者。

1.4 細胞因子檢測與數據管理 73例濕熱瘀黃證，35例氣虛瘀黃證因缺少標本或標本不合格未能進行細胞因子檢測。研究對象簽署知情同意后留取血液標本，所有標本均置于-80℃條件下儲存，經冷鏈運輸至上海艾迪康檢測中心進行批量統一檢測。第三方監察機構進行研究數據提取及管理。

1.5 統計學方法 符合正態分布的定量資料采用均數±標準差表示，非正態定量資料采用四分位數表示，定性資料采用例數(%)表示。定量資料組間比較采用t檢驗(正態分布)或非參數檢驗(非正態分布)。定性資料采用χ2檢驗。P<0.05具有統計學意義。采用二元Logistics回歸分析兩種證型相關的獨立影響因素，進入方程的變量依據單因素篩選結果(P<0.01)，運用逐步前進法。所有數據采用SPSS IBM 22.0進行統計。

2 結果

2.1 兩種證型患者的人口學特征比較 乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭氣虛瘀黃證患者的平均年齡高于濕熱瘀黃證(P<0.05)；兩種證型患者在性別、民族、吸煙、飲酒、合并糖尿病或高血壓病方面差異無統計學意義，見表1。

2.2 兩種證型患者的實驗室指標比較 見表2。

2.3 兩種證型患者的并發癥比較 見表3。

2.4 兩種證型患者的細胞因子比較 見表4。

2.5 證型相關因素的Logistics回歸分析 Logistics回歸分析結果顯示患者年齡、球蛋白水平、血紅蛋白水平是氣虛瘀黃證和濕熱瘀黃證的獨立影響因素。與濕熱瘀黃證患者相比較，年齡大、低水平的球蛋白及血紅蛋白患者更傾向于氣虛瘀黃證，見表5。

表1 人口學特征比較

表2 實驗室指標在兩種證型患者中的比較

3 討論

中醫將慢加急性肝衰竭的病機歸結于“濕、熱、瘀、毒、虛”，其病情具有復雜多變的特點[3]。國家重大專項“十一五”、“十二五”為期10年的研究，梳理了乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭的證候演變規律，總結出疾病進程中具有多種病理產物相互影響并同時存在的情況，由此確立了兩種核心證侯，即濕熱瘀黃、氣虛瘀黃證[9,10]。臨床認為濕熱瘀黃證以實證為主，側重標實，而氣虛瘀黃證兼有本虛的表現，兩者主要依靠癥狀及舌苔脈象來判定，具有一定的局限性。對兩種證型在癥狀、舌脈等疾病表型以外的客觀數據進行分析，可能有助于臨床辯證的客觀化。本研究以上述兩種證型的乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭患者為主要研究對象，結果發現氣虛瘀黃證人群的平均年齡高于濕熱瘀黃證人群；濕熱瘀黃證患者的谷丙轉移酶、谷草轉移酶、谷氨酰胺轉肽酶顯著高于氣虛瘀黃證，提示濕熱瘀黃證患者的肝臟炎癥更為突出；氣虛瘀黃證患者血清球蛋白、血小板計數、血紅蛋白含量、紅細胞計數顯著低于濕熱瘀黃證，反映氣虛瘀黃證具有一定的機體損耗特點。氣虛瘀黃證患者合并有腹水、低鈉血癥、自發性細菌性腹膜炎的比例顯著高于濕熱瘀黃證患者，提示氣虛瘀黃證人群由于“正氣虧虛”易于感受外源性或內源性邪氣的侵襲，導致病情生變。對部分病例兩證型間的細胞因子進行分析時發現氣虛瘀黃證患者的血清IL-4水平高于濕熱瘀黃證。上述結果表明乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭患者的氣虛瘀黃證及濕熱瘀黃證在年齡、部分實驗室指標、并發癥等方面存在差異性特征，揭示了兩種證型除“望、聞、問、切”四診資料以外的臨床特點的異同點。與濕熱瘀黃證相比而言，年齡大、低水平球蛋白和血紅蛋白的患者更偏向于氣虛瘀黃證，依據上述特點可能有助于臨床醫師甄別證型。

有研究顯示乙型肝炎相關的中醫辨證分型與疾病分期、肝纖維化指標、肝臟病理特征、超聲血流動力影像均存在一定相關[11-14]，同時也有研究表明部分生化指標或分子標志物可能對于判斷乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭的中醫證候具有一定的參考價值[15,16]，借助蛋白質組學、代謝組學等多種手段可以發現不同證型的表達差異，但從實現證型的客觀判斷標準的角度而言都存在一定的難度。“見癥知證”是中醫認識證型的主要方式，在四診獲取癥狀的基礎上融入現代醫學的檢測指標，可能有助于客觀而直接掌握證型，但如何將兩者結合需要更加深入的研究。

表3 兩種證型患者的并發癥比較 例(%)

表4 兩種證型患者的細胞因子比較

表5 兩種證型的獨立影響因素

篩選進入方程的變量包括年齡、谷丙轉移酶、谷草轉移酶、谷氨酰胺轉肽酶、血紅蛋白、血小板計數、白細胞計數、腹水、低鈉血癥、自發性細菌性腹膜炎。

致謝：本研究涉及合作單位及其主要負責人如下。孫克偉，湖南中醫藥大學第一附屬醫院；張振剛，華中科技大學附屬同濟醫院；李瀚旻，湖北省中醫院；李秀惠，首都醫科大學附屬北京佑安醫院；楊宏志，中山大學附屬第三醫院；李芹，福建醫科大學孟超肝膽醫院；王林，成都市公共衛生臨床醫療中心；周小舟，深圳市中醫院；毛德文，廣西中醫藥大學第一附屬醫院；過建春，杭州市西溪醫院；卓蘊慧，上海中醫藥大學附屬曙光醫院；王憲波，首都醫科大學附屬北京地壇醫院；鄧欣，深圳市第三人民醫院；王介非，上海公共衛生臨床中心；曹武奎，天津市第二人民醫院；張淑琴，吉林省肝膽病醫院；張明香，沈陽市第六人民醫院。