肝臟硬度與慢性乙型肝炎中醫(yī)證型的關(guān)系及聯(lián)合APRI、FIB-4、GP對肝纖維化的診斷價值*

唐艷芳 劉旭東 趙曉芳 趙壯志 呂 萍 徐新杰

廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院 肝病科 (廣西 南寧, 530000)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是我國乃至世界面臨的一項公共衛(wèi)生問題[1]。肝纖維化是慢性乙型肝炎發(fā)展至肝硬化的必經(jīng)階段，中西醫(yī)結(jié)合治療在免疫調(diào)節(jié), 改善肝組織損傷、肝纖維化, 甚至逆轉(zhuǎn)早期肝硬化有著顯著的療效[2]。評估及監(jiān)測肝臟纖維化對于指導臨床治療及判斷預后有重要的意義。

近年來，慢性乙型肝炎中醫(yī)辨證分型的研究興起了一股熱潮。肝臟瞬時彈性成像技術(shù)是一種患者易于接受、簡便易行、重復性好的檢查方法，并在病毒性肝炎導致的肝纖維化中具有較好的診斷價值。本研究探討FibroTouch檢測的肝臟硬度值(LSM)與慢性乙型肝炎中醫(yī)證型的關(guān)系，為慢性乙型肝炎中醫(yī)辨證的客觀化提供一定的理論參考。在2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》中，無創(chuàng)性血清學指標纖維化指數(shù)(FIB-4)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/血小板(PLT)比值(APRI指數(shù))已推薦用于慢性乙型肝炎肝纖維化的評估[3]。2012年我科提出了預測肝纖維化的新模型—球蛋白/血小板模型(GP 模型)[4]。本研究進一步探索FibroTouch聯(lián)合血清模型APRI或FIB-4或GP是否提高慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷率,減少肝組織穿刺的有創(chuàng)操作。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究共回顧性收集521例患者，其中肝穿刺活檢患者111例，所有患者均為2016年5月至2018年9月就診于關(guān)廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院門診或住院確診為慢性乙型肝炎的患者。

1.2 診斷標準及排除標準 入選的患者均符合2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]及中華中醫(yī)藥學會內(nèi)科分會修訂的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準》[4]。排除標準: ①合并其他病毒性肝炎、酒精及非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、各種膽道系統(tǒng)疾病、肝膽寄生蟲病者、部分肝切除術(shù)后；②合并心、腦、腎等系統(tǒng)嚴重疾病者或惡性腫瘤史；有嚴重出血傾向者；③失代償期肝硬化(尤其是腹水)患者、過敏體質(zhì)及精神病患者；④孕產(chǎn)婦或哺乳期婦女；⑤近期右上腹有創(chuàng)口未愈合(尤其是滲血、滲液)者；⑥肝臟有各種占位性腫瘤、巨大囊腫者。

1.3 臨床資料收集

1.3.1 患者基本資料采集 包含有姓名、性別、年齡、住院號、身高、體重、病程、中醫(yī)證型。

1.3.2 血清學指標 血常規(guī)、乙型肝炎五項、乙型肝炎DNA定量、肝功能。應(yīng)用美國RXL全自動生化分析儀檢測相關(guān)生化指標。檢測項目均由我院檢驗科專業(yè)人員嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3.3 FibroTouch測定LSM 參照FibroTouch使用手冊, 操作者是經(jīng)過專門培訓FibroTouch操作的醫(yī)師。運用FibroTouch(FT-C型，無錫海斯凱爾醫(yī)學技術(shù)有限公司)測定慢性乙型肝炎患者LSM，單位以kPa表示。要求每例患者成功檢測10次, 四分位差小于中位數(shù)1/10，成功率為100%，取中位數(shù)為檢測結(jié)果，用彈性值表示。操作成功率<60%或偏差大于中位數(shù)1/3的檢測視為檢查無效。

1.3.4 肝組織穿刺活檢病理結(jié)果 本研究中的病理標本均獲得病理學檢查證實，在嚴格把握肝組織穿刺活檢術(shù)禁忌證的情況下，納入研究的患者的病理纖維化分期參照肝組織纖維化METAVIR評分系統(tǒng)對慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度進行評定[5]。肝組織穿刺纖維化程度F0-F1為輕微肝纖維化,F2-F3為顯著肝纖維化，F(xiàn)4為肝硬化。

1.4 診斷的數(shù)學模型 ①根據(jù)文獻[6-8]本研究用到APRI、FIB-4、GP指數(shù)計算公式如下：APRI=(AST/ULN)×100/PLT(109/L)；FIB-4=(年齡(歲) × AST(IU/ L))/(血小板(109/L)×ALT(IU/ L)1/2)；GP=GLOB(g/L)×10/PLT(109/L)。②根據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織(WTO)制定的慢性乙型肝炎防治指南，LSM<7.3 kPa診斷為輕微肝纖維化;APRI<0.5診斷為輕微肝纖維化(F0-1)，APRI>1診斷為肝硬化；FIB-4<1.45診斷為輕微肝纖維化(F0-1)；GP模型是我科自行研發(fā)[6]，GP<1.68診斷為無顯著性肝纖維化，GP>2.53診斷為肝硬化。③結(jié)果判定：本研究中，聯(lián)合組的診斷結(jié)果采取串聯(lián)法，即有一項結(jié)果陽性則聯(lián)合組陰性，二者同時為陽性時則聯(lián)合組為陽性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集慢性乙型肝炎患者521例(女161例，男361例)；年齡14～75歲，平均(41.8±12.2)歲；平均病程(11.6±8.2)年。521例慢性乙型肝炎患者中，肝郁脾虛證占48.2%，濕熱中阻證占27.1%，瘀血阻絡(luò)證占15.4%，肝腎陰虛證占6.3%，脾腎陽虛證占3.1%。521例研究對象中行肝臟穿刺病理活檢術(shù)的患者有111例(35.9%)，男94例，女17例；年齡(41±10)歲。ALT(51±60)IU/L，AST(42±52)IU/L，GLOB(28.6±4.5)g/L,PLT(179±65)109/L。根據(jù)肝組織纖維化METAVIR評分系統(tǒng)，輕微肝纖維化患者(F 0-1)22例，肝纖維化患者(F 2-3)53例和肝硬化患者(F4)36例 。

2.2 各中醫(yī)證型中LSM的比較 各中醫(yī)證型LSM值由低到高依次為肝郁脾虛證、濕熱中阻證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡(luò)證，分別為(7.85±2.31)、(9.20±3.13)、(16.18±4.03)、(16.46±4.18)、(17.96±2.88)kPa，脾腎陽虛證分別與瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，余證型兩兩比較均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 FibroTouch技術(shù)聯(lián)合APRI、FIB-4、GP對肝纖維化的診斷價值 ①LSM值診斷肝纖維化結(jié)果：111例肝組織穿刺患者中，LSM診斷輕微肝纖維化患者18例，其中F0-F1 14例，F(xiàn)2-F4 4例，診斷非輕微肝纖維化患者93例，其中F0-F1 8例，F(xiàn)2-F4 85例。②LSM聯(lián)合APRI /FIB-4/GP診斷輕微肝纖維化結(jié)果：111例患者中，LSM+APRI、LSM+ FIB-4、LSM+GP分別診斷輕微肝纖維化患者17、17、15例，診斷非輕微肝纖維化患者94、94、96例，見表1。LSM+APRI、LSM+ FIB-4、LSM+GP診斷輕微肝纖維化的靈敏度分別為63.6%、59.1%、54.6%；特異度分別為96.6%、95.5%、96.6%；最大約登指數(shù)分別為0.603、0.546、0.512。③LSM聯(lián)合APRI/FIB-4/GP診斷輕微肝纖維化的AUROC結(jié)果：LSM聯(lián)合APRI或FIB-4或GP診斷肝纖維化的AUROC曲線下面積分別為0.801、0.773、0.756。LSM單獨診斷輕微肝纖維化與LSM+APRI、LSM+FIB-4、LSM+GP聯(lián)合診斷輕微肝纖維化ROC曲線下的面積間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.317，P=0.317，P=0.211)。見表2。④LSM聯(lián)合APRI/FIB-4/GP診斷輕微肝纖維化的貝葉斯法計算結(jié)果：根據(jù)貝葉斯法計算，LSM+APRI、LSM+FIB-4、LSM+GP聯(lián)合診斷為輕微肝纖維化時，患者患輕微肝纖維化的概率分別為0.283、0.257、0.283，見表3。

表1 LSM值聯(lián)合APRI或FIB-4或GP診斷肝纖維化的評價情況 (n)

表2 LSM診斷及聯(lián)合APRI/FIB-4/GP輕微肝纖維化的AUROC情況

表3 LSM聯(lián)合APRI、FIB-4、GP診斷輕微肝纖維化的貝葉斯法情況

3 討論

慢性乙型肝炎是由于人體感染了HBV所引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯募膊9]。慢性乙型肝炎這一病名在傳統(tǒng)中醫(yī)的文獻中未有記載，但根據(jù)中醫(yī)理論，CHB可歸于“肝著”“黃疸”“脅痛”“積聚”“ 臌脹”“ 肝瘟”“郁病”等范疇。瞬時彈性成像技術(shù)檢測LSM已被提出作為一種快速、非侵入性的檢測肝纖維化的技術(shù)[10]，是建立在超聲定位基礎(chǔ)上的國產(chǎn)第三代肝臟瞬時彈性檢測儀，許多研究已證實其臨床的可用性，證明了其良好的重復性以及與肝纖維化組織學之間的高度相關(guān)性[11，12]。其通過瞬時彈性圖譜來檢測LSM，數(shù)值越高, 表示肝臟纖維化程度越嚴重。

在本研究中，瘀血阻絡(luò)證的LSM值最高，肝郁脾虛證的LSM值最低，差異有統(tǒng)計學意義(P﹤0.05)。考慮其原因, 肝郁脾虛證的患者大多數(shù)在慢性乙型肝炎的初期階段，肝纖維化程度低，肝臟的LSM也低。隨著病情遷延不愈，則表現(xiàn)出正虛血瘀，肝纖維化的程度加重。本研究的結(jié)果與前面的研究得到相似的結(jié)果。

Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)當肝纖維化分期F 0時，LSM值對應(yīng)的ROC曲線下面積為0.684，當肝纖維分期≥F4時，其ROC曲線下面積為0.815。本研究將111例慢性乙型肝炎患者的肝臟穿刺結(jié)果與FibroTouch測定的LSM進行對比研究，當肝纖維化分期F 0-1時，診斷界值為<7.3 kPa時，對應(yīng)的ROC曲線下面積為0.796；當肝纖維化分期≥F4時，診斷界值為≥17.5 kPa時，對應(yīng)的ROC曲線下面積為0.802。上述結(jié)果與Wang等研究FibroTouch診斷肝纖維化的ROC曲線下面積類似。

在本研究中，與肝組織穿刺結(jié)果相對照，LSM單獨診斷輕微肝纖維化與LSM+APRI、LSM+FIB-4、LSM+GP聯(lián)合診斷輕微肝纖維化ROC曲線下面積間的差異無統(tǒng)計學意義，說明LSM單獨診斷和聯(lián)合APRI/FIB-4/GP對肝輕微肝纖維化的診斷價值無顯著性差異。Castera等[14]研究FibroTouch、FibroTest、APRI以及FibroTouch聯(lián)合FibroTest、APRI對HIV/HCV共感染患者肝纖維化評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用SAFE不能提高肝纖化的診斷性能[15]，另外有學者發(fā)現(xiàn)Castera的聯(lián)合算法亦不能提高肝纖化的診斷性能[16]。Martin等[17]進行的一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)FibroTouch聯(lián)合無創(chuàng)血清標志物不能提高肝纖化的診斷性能，這與我們的研究結(jié)果類似。而目前王海莉等[18]、張旭等[19]研究FibroTouch 聯(lián)合APRI、FIB-4可提高肝纖維化的診斷價值有差異，考慮與本研究為回顧性研究，納入的病例存在地區(qū)差異、病理醫(yī)生的閱片差異及納入肝纖維各期患者的數(shù)量不同有關(guān)。