多模態超聲彈性成像技術聯合血清學指標對慢性乙型肝炎肝纖維化程度的診斷價值*

柳 剛 賀 軍 申學舟 邵克忠 黃曉斌 陳利民

浙江省溫州市中心醫院超聲科 (浙江 溫州， 325000)

慢性乙型肝炎(CHB)肝纖維化程度對肝炎的診斷、分期、治療、預后判斷等方面有著重要作用，肝臟穿刺活檢是目前評估肝纖維化程度的“金標準”，但因其有創、患者依從性差且存在一定禁忌證，使其在臨床開展明顯受限。目前已有許多研究表明彈性成像可用于評估肝臟彌漫性疾病的纖維化程度，但是由于該技術較新，目前對于彈性測量結果的解讀及多種方法的比較仍在討論中。在歐美，AST/ALT(AAR)、AST/PLT(APRI)及FIB-4指數等血清學指標用于評價慢性丙型肝炎及酒精性肝病相關肝纖維化程度[1,2]，而對乙型肝炎相關肝纖維化程度進行評價的研究相對較少。本研究擬使用多模態超聲彈性成像技術聯合血清學指標對CHB肝纖維化程度診斷價值進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至 2019年12月因CHB來我院就診的患者，排除禁忌證后行超聲引導下肝臟穿刺活檢術，判斷肝臟纖維化程度者69例，其中男56例，女13例；平均年齡(42.17±13.58)歲。CHB及乙型肝炎肝硬化診斷標準參照2015年更新版《CHB防治指南》，同時排除合并甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎、HIV、CMV、EBV感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、脂肪性肝病患者。

1.2 儀器 ①PHILIPS EPIQ7超聲儀，配備腹部凸陣探頭，自帶剪切波彈性成像(SWE)軟件；②HITACHI HIVISION Preirus彩超診斷儀，彈性成像L-52線陣探頭，具備實時組織彈性成像(RTE)功能并配備彌散定量分析軟件；③Roche Modular-P全自動生化分析儀及全自動血細胞分析儀，進行肝功能及血常規檢測，主要檢測患者外周血AST、ALT、PLT指標。

1.3 檢測方法

1.3.1 肝臟超聲彈性成像檢測 ①SWE檢測：囑患者平臥位，右側上肢上抬，于右側第4～5肋間進行二維掃查，二維圖像清晰顯示后，切換至SWE模式，避開肝臟內粗大管道結構，將彈性成像取樣框置于右肝包膜下約1 cm的肝實質，囑患者屏氣，靜置3～5 s后取樣定量檢測，可顯示檢測區域內彈性楊氏模量均值(SWE，單位kPa)，定幀，存儲。同一患者重復測量5次以上，得到該部位模量值數據，計算均值。②RTE檢測：囑患者左側臥位，抬高右上肢，檢查者將探頭置于患者右上腹肋間，相當于肝右葉穿刺區域，避開管道結構及肋骨聲影，將感興趣區域置于包膜下約1 cm處，設置面積為2.5 cm×2.5 cm，囑患者屏氣，依靠患者自身心臟的搏動進行彈性成像，當彈性應變曲線呈現穩定周期性波形5個以上時凍結圖像，啟動組織彌散定量分析軟件，在波谷處選取彈性圖中感興趣區域(ROI)中盡可能大的區域進行參數分析，通過軟件自動分析可以直接獲得反映肝組織硬度的11個相關彈性參數，并以日本丙型肝炎纖維化公式為參考公式，計算出彈性指數(LF Index)，計算3次取平均值。

1.3.2 血清學指標檢測 患者生化指標均采用患者入院接受護肝、抗病毒相關治療當天或前1 d 的檢測結果。獲得血清學指標后計算，AAR=AST(U/L)/ALT(U/L)；APRI=AST(U/L)/PLT(×109/L)；FIB-4指數=[年齡(歲)×AST(U/L)]/[PLT(×109/L)×ALT(U/L)]。

2 結果

2.1 不同肝纖維化程度的CHB患者SWE、LF Index和血清學指標的差異情況 見表1。

表1 不同肝纖維化程度CHB患者間SWE、LF Index和血清學指標情況比較

2.2 SWE、LF Index和血清學指標鑒別Ishak纖維化分期是否≥F3的能力 以SWE、LF Index和血清學指標(AAR、APRI、FIB-4)為檢驗變量，Ishak纖維化分期是否≥F3為狀態變量，繪制ROC曲線，見圖1； 5種指標對Ishak纖維化分期是否≥F3鑒別診斷的相應參數，見表2。

圖1 5種指標鑒別Ishak纖維化分期是否≥F3的ROC曲線

表2 5種指標鑒別Ishak纖維化分期是否≥F3的ROC曲線相關參數

2.3 SWE、LF Index和血清學指標鑒別Ishak纖維化分期是否F6的能力 以SWE、LF Index和血清學指標(AAR、APRI、FIB-4)為檢驗變量，Ishak纖維化分期是否F6為狀態變量，繪制ROC曲線，見圖2；5種指標對Ishak纖維化分期是否F6鑒別診斷的相應參數，見表3。

圖2 5種指標鑒別Ishak纖維化分期是否F6的ROC曲線

表3 5種指標鑒別Ishak纖維化分期是否F6的ROC曲線相關參數

3 討論

纖維化是機體對慢性損傷的一種修復反應，是CHB進展至肝纖維化、肝硬化乃至肝癌的病理基礎[3,4]。近年來，許多肝纖維化程度的診斷方法及模型(如肝臟組織剪切波彈性成像、實時組織彈性成像技術、AAR、APRI及FIB-4等)的設計與應用將肝纖維化診斷引入一個無創化時代。本研究選擇上述診斷方法觀察其在單純CHB肝纖維化程度中的價值。

Bedossa等[5]在研究歐美慢性丙型肝炎及酒精性肝病相關肝纖維化程度時使用METAVIR纖維化分期，并將F2、F4作為臨床關注的重要節點，不僅是確定啟動抗病毒治療、肝細胞肝癌監測等的重要依據，也是評價抗病毒治療療效的重要指標。而Ishak系統是主要總結自以CHB患者為主的纖維化分期，在病理分期特點上更適合CHB，同時很多病理學學者按照病理表現將METAVIR系統的F2、F4評分轉化為Ishak系統的F3、F6[6,7]。所以本研究將所有病理結果分為Ishak≥F3及Ishak=F6兩個重要節點。

根據本研究結果，SWE、LF Index、AAR、APRI、FIB-4指數在Ishak纖維化分期≥F3及Ishak=F6均具有良好的鑒別診斷價值。根據5項肝纖維化診斷指標鑒別肝Ishak纖維化分期≥F3的ROC曲線下面積，則SWE診斷正確度最高，診斷臨界值為7.600 kPa，診斷敏感性86.7%，特異性87.5%。接下來依次為FIB-4、LF Index、APRI、AAR。鑒別肝Ishak纖維化分期=F6的ROC曲線下面積，仍是SWE診斷正確度最高，診斷臨界值為9.050 kPa，診斷敏感性95.5%，特異性87.2%。后面依次為FIB-4、APRI、LF Index、AAR。上述結果顯示5項肝纖維化診斷指標均是臨床診斷及鑒別診斷慢性乙型肝炎肝纖維化程度的良好評價方法，SWE技術在診斷準確性、敏感性、特異性等方面尤其優于其他技術。

SWE技術是一種能夠對組織進行定量及定性分析的最新的剪切波速度成像技術，其基本原理是通過探頭高速發射多點聚焦的聲輻射力脈沖，產生“馬赫圓錐”效應，形成平面剪切波，同時采用超高速的圖像處理技術，檢測剪切波的傳播速度并成像。其在二維超聲基礎上成像，從而避開肝臟內非目標結構，還能定量檢測該區域內的彈性模量值[8]。該技術取樣面積較大，能減少取樣誤差，腹水與肥胖不影響彈性模量值的測量。RTE技術在肝臟中的應用是利用患者自身的心血管搏動使組織受壓產生形變[9]。但RTE受操作者主觀因素及腹水、肥胖、膽汁淤積等因素影響，與實際結果會出現一定的偏差[10]。

AAR、APRI及FIB-4指標可用來評價慢性丙型肝炎及酒精性肝病相關肝纖維化程度，而是否適合作為預測乙型肝炎相關肝纖維化程度的指標尚有爭議[11]。此3種血清學指標主要涉及血生化檢查中的AST、ALT以及PLT和患者年齡，本研究入組患者時盡量選擇入院接受護肝、抗病毒相關治療當天或前1 d的血液樣本，排除一些藥物治療干擾。但入組的患者都是要準備接受肝活檢的CHB患者，而近幾年更多的轉氨酶正常患者接受肝活檢排除“隱匿性早期肝硬化”[12]，所以也存在著入組患者入院率偏倚的可能。此三種血清學指標在鑒別肝纖維化程度的診斷正確度雖沒有SWE技術高，但其結果亦隨著肝纖維化程度的增加而逐漸增大，與肝纖維化分期均呈正相關，尤其是FIB-4指數診斷準確度較高，提示AAR、APRI和FIB-4指數也是診斷CHB肝纖維化的重要指標。

綜上所述，SWE、RTE、血清學指標AAR、APRI、FIB-4指數均是臨床診斷及鑒別診斷CHB肝纖維化程度的良好評價方法，SWE技術優于其他技術。