支氣管肺泡灌洗液CEA、SCC及HE4檢測在非小細胞肺癌中的診斷價值

楊秀云 雷云飛 賈全勝 許青霞

目前，肺癌(lung cancer)已成為世界上發病率和死亡率較高的腫瘤。據流行病學估計，我國肺癌發病人數將在2025年達到1000萬。同時，肺癌起病比較隱匿，發現時多數患者已處于中晚期，臨床治療較棘手。調查顯示，肺癌患者的五年存活率僅為15%左右，而一旦肺癌出現遠處轉移，中位生存期僅為5～6個月，而早期診斷的肺癌患者生存時間明顯延長，甚至有治愈的可能；因此，對于肺癌的早期準確診斷極為重要[1-2]。目前，肺癌的診斷主要依靠臨床癥狀、影像學檢查及病理等，均存在一定的局限性[3]。腫瘤標志物的檢測由于其簡便、創傷小的特點，同時對病情的嚴重程度及判斷預后均有一定價值，臨床上已廣泛應用[4]。其中，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)已被廣泛應用于肺癌的診斷[5-6]，但均存在一定的局限性，近年來發現血清中人附睪蛋白4(human epididymis protein4，HE4)的表達和肺癌也有一定關系。需注意的是，腫瘤標志物在血清中表達存在一定的滯后性，常延誤診斷，因此本研究旨在探討肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中CEA、SCC及HE4表達對非小細胞肺癌的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2020年1月在我院住院確診為非小細胞肺癌的患者，共68例作為非小細胞肺癌組，其中男性43例，女性25例，平均年齡(67.7±8.3)歲。肺癌患者納入標準：①病理學或細胞學確診為肺癌，未經任何治療，且能夠確定病理分型和肺癌分期；②排除肺外轉移性肺癌；③能夠耐受纖維支氣管鏡檢測，且無纖維支氣管鏡檢查禁忌，無嚴重凝血功能障礙。排除標準：①存在嚴重心肺功能障礙；②精神、智力異常無法配合。同時，收集肺部良性疾病58例患者作為肺部良性疾病組，包括：慢性阻塞性肺疾病28例，肺炎19例，肺結核6例，炎性假瘤5例。良性疾病組，男性34例，女性24例，平均年齡(64.2±7.9)歲。兩組間性別、年齡均無明顯統計學差異，支氣管肺泡灌洗液CEA、SCC及HE4的檢測均獲得患者知情同意，且經過本院醫學倫理委員會同意。

1.2 方法

予患者常規進行纖維支氣管鏡檢查，確定病灶部位后，將支氣管鏡前段置于病變段或葉開口處，經支氣管鏡分次緩慢注入37 ℃無菌生理鹽水100 ml，負壓吸引回收液體約90 ml[7]。將收集的灌洗液過濾，除去粘液等雜質，離心機4 ℃預冷，以3 500 r/min速度離心，收集上清，置入-20 ℃冰箱保存以備用。應用電化學發光法檢測CEA、SCC及HE4表達水平，所用試劑購自于羅氏公司，所有操作均嚴格按照儀器和試劑說明書。腫瘤標志物正常值參考范圍：CEA<5 μg/l，SCC<2.5 μg/l，HE4<60 pmol/l。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

68例非小細胞肺癌患者病理類型包括腺癌和鱗癌，其中腺癌40例，鱗癌28例。多數患者診斷時已處于Ⅲ期或Ⅳ期，約占76.6%，具體見表1。

表1 非小細胞肺癌患者臨床資料

2.2 非小細胞肺癌組和肺部良性疾病組CEA、SCC及HE4檢測結果對比

非小細胞肺癌組BALF中CEA、SCC及HE4指標分別為(37.5±4.5)μg/l、(28.9±3.1)μg/l及(157.1±24.8)pmol/l，而肺部良性疾病組BALF中CEA、SCC及HE4則分別為(3.4±0.9)μg/l、(1.9±0.7)μg/l及(43.9±8.8)pmol/l。非小細胞肺癌患者支氣管BALF的CEA、SCC及HE4指標明顯高于良性疾病組，且差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表2。由此可見，BALF的CEA、SCC及HE4對于鑒別肺部良惡性病變，具有一定意義。

表2 非小細胞肺癌組和肺部良性疾病組CEA、SCC及HE4檢測結果

2.3 不同臨床分期非小細胞肺癌中CEA、SCC及HE4水平比較

從表3可看出，四組計量資料方差分析結果顯示，四組患者間CEA(F=6.531，P=0.004)、SCC(F=4.954，P=0.009)、HE4(F=6.286，P=0.001)水平不完全一致；進一步兩兩組間比較，結果發現：Ⅱ期VS Ⅰ期，LSD-t=4.6.3，P=0.001(CEA)、LSD-t=8.954，P<0.001(SCC)、LSD-t=4.451，P=0.001(HE4)；Ⅲ期VSⅠ期，LSD-t=16.393，P<0.001(CEA)、LSD-t=12.552，P<0.001(SCC)、LSD-t=5.835，P<0.001(HE4)；Ⅳ期VS Ⅰ期，LSD-t=10.921，P<0.001(CEA)、LSD-t=11.336，P<0.001(SCC)、LSD-t=10.689，P<0.001(HE4)。結果表明Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期肺癌患者的腫瘤標志物CEA、SCC及HE4水平較Ⅰ期均升高，且差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 非小細胞肺癌中不同臨床分期CEA、SCC及HE4檢測結果

2.4 CEA、SCC及HE4對診斷肺癌的靈敏度和特異度比較

CEA、SCC及HE4靈敏度和特異度均約60%，而此三項指標聯合檢測肺癌的靈敏度及特異度分別達到了86.76%及89.70%，見表4。

表4 CEA、SCC及HE4靈敏度、特異度的比較(例，%)

3 討論

肺癌已成為嚴重危害人類健康的一類疾病。肺癌的早期診斷對于肺癌的治療及預后極為重要，腫瘤標志物檢測是1種無創、簡便的診斷方法，對于篩查及診斷肺癌意義重大，目前常用的肺癌腫瘤標志物為CEA、SCC及CA125等，但血清的檢測結果常敏感性及特異性偏低。支氣管肺泡灌洗液有效成分來自于支氣管肺泡表面覆蓋液[8]，和血清相比，BALF中腫瘤標志物出現更早、濃度更高，目前對于BALF中腫瘤標志物檢測較為重視[9]。

本研究檢測了BALF中的CEA、SCC及HE4,結果顯示，肺癌患者中此三項指標明顯高于肺部良性疾病組，且差異均具有統計學意義。進一步研究發現，CEA、SCC及HE4和TNM臨床分期呈正相關，隨著病情的嚴重程度，逐漸遞增，因此，檢測此三項指標對于判斷肺癌的病情也有一定的作用。 我們同時分析了BALF中CEA、SCC及HE4診斷肺癌的靈敏性及特異性。單獨檢測CEA、SCC及HE4對診斷肺癌的靈敏性和特異性均偏低，而同時聯合檢測此三項指標靈敏度和特異度均達到了85%以上，對診斷肺癌意義較大。

CEA屬于胚胎性蛋白，是1種常見的腫瘤標志物，常被用于診斷肺癌、腸癌、子宮內膜癌、乳腺癌等[10]。CEA本質上是肺腺癌的腫瘤標志物，但發現其在肺鱗癌中也時有明顯升高，而SCC是鱗癌細胞分泌的1種蛋白質，一般正常組織中較低，且上升較遲，但對疾病的預后有一定價值。目前已有關于BALF中CEA和SCC的研究，本研究結果和其基本一致。

HE4是1種乳清酸性蛋白，最早是在人附睪上皮細胞中被發現，正常人體內HE4表達極低，而在卵巢癌患者血清中明顯升高，已被用于卵巢癌的診斷[11]。近期，國內外學者發現，肺癌(腺癌、鱗癌)患者中HE4表達明顯升高[12-13]，而在BALF中其診斷價值仍不明。本研究發現，肺癌患者BALF中HE4明顯升高，同時和肺癌的TNM分期有一定關系，在肺癌的診斷及病情判斷方面有良好的應用前景。但需注意的是，BALF中單獨HE4檢測特異性和敏感性偏低，需和其他腫瘤標志物聯合檢測。

綜上所述，支氣管肺泡灌洗液中CEA、SCC及HE4檢測對于診斷肺癌及判斷病情有一定價值，聯合檢測此三項指標有助于提高肺癌診斷準確率。