非傳統(tǒng)糖代謝指標在慢性乙型肝炎及乙型肝炎后肝硬化患者中的臨床應用*

史德寶，潘亞萍，盧 敏，楊九華，張 敏，呂禮應

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，安徽合肥 230022

《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]指出，目前我國乙型肝炎病毒(HBV)感染者約7 000萬，是重大的公共衛(wèi)生威脅[2]，慢性乙型肝炎(CHB)及乙型肝炎后肝硬化(PHBC)的防治、診斷及治療意義重大。肝臟功能在血糖穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，肝臟功能異常與肝源性糖代謝異常密切相關[3]；同樣，血糖監(jiān)測在肝源性糖代謝異常中也起著重要作用。目前非傳統(tǒng)糖代謝指標包括糖化清蛋白(GA)、果糖胺(FA)和1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-AG)在血糖監(jiān)測中的替代作用日益凸顯[4]，且在肝病糖代謝研究中報道較少。本研究旨在探討非傳統(tǒng)糖代謝指標在CHB、PHBC患者中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇就診于本院的137例CHB和PHBC患者為研究對象，其中CHB組86例，男68例、女18例，年齡17～68歲、中位年齡35歲；PHBC組51例，男37例、女14例，年齡25～80歲、中位年齡48歲；排除糖尿病、其他類型肝硬化、其他類型肝炎、妊娠期女性、腎臟疾病、心血管疾病、甲狀腺疾病、膿毒癥、其他肝臟疾病(肝囊腫、肝血管瘤)或合并炎癥性疾病(膽囊炎、結腸炎、呼吸道感染、腹膜炎、闌尾炎)者。選擇健康體檢人群458例為健康對照組，其中男226例、女232例，年齡20～79歲、中位年齡43歲；排除有糖尿病、肝病、腎臟疾病、代謝性疾病、心血管疾病病史者，妊娠者。本研究項目獲安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(PJ2018-12-16)。

1.2儀器與試劑 GA(日本旭化成公司)和1,5-AG(寧波美康生物)均采用酶法檢測，F(xiàn)A(德國羅氏診斷公司)采用比色法檢測。GA通過清蛋白特異性蛋白酶、酮氨氧化酶和清蛋白檢測試劑檢測。GA值表示糖化清蛋白與總清蛋白(ALB)的比值。丙氨酸氨基轉移酶(ALT，德國羅氏診斷公司)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST，德國羅氏診斷公司)采用速率法檢測，ALB(德國羅氏診斷公司)采用溴甲酚綠法檢測。所有指標均在Roche Modular DPP全自動生化分析儀(德國羅氏診斷公司)上進行檢測，所有血液標本均在空腹8 h后采集。

2 結 果

2.13組臨床指標的比較 CHB組和PHBC組的ALB水平明顯低于健康對照組(U=-250.8、-306.5，P<0.001)。CHB組ALT水平明顯高于PHBC組和健康對照組(U=83.3，P=0.006；U=266.7，P<0.001)。CHB組和PHBC組AST水平明顯高于健康對照組(U=256.9、198.0，P<0.001)。CHB組和PHBC組GA、FA水平均顯著高于健康對照組(U=194.1、263.9、124.2、120.1，P<0.001)。且PHBC組的GA水平顯著高于CHB組(U=-69.9，P=0.021)。CHB組與健康對照組的1,5-AG水平差異無統(tǒng)計學意義(U=12.4，P=0.540)，而PHBC組1,5-AG水平顯著低于健康對照組(U=-68.2，P=0.007)。見表1。

表1 3組臨床指標的比較[M(P25,P75)]

組別nAST(U/L)GA(%)FA(μmol/L)1,5-AG(μmol/L)空腹血糖(mmol/L)CHB組8666(38,201)*13.92(12.96,14.66)△*281(255,304)*218(132,270)4.9(4.4,5.2)PHBC組5146(28,66)*16.10(14.00,19.83)*284(250,322)*174(89,232)*4.9(4.5,5.5)健康對照組45821(18,24)12.14(11.49,12.71)258(246,271)195(156,239)5.2(4.9,5.5)P<0.001<0.001<0.0010.017<0.001

2.2糖代謝指標與肝功能指標的相關性研究 結果顯示，健康對照組中，1,5-AG與ALB、ALT、AST水平呈正相關(r=0.096、0.148、0.151，P<0.05)。在CHB組中，1,5-AG與ALB水平呈正相關(r=0.506，P<0.05)。在PHBC組中，1,5-AG與ALT水平呈負相關(r=-0.294，P<0.05)。見表2。

表2 糖代謝指標與肝功能指標的相關性分析(r)

2.3各組糖代謝指標的相關性分析 結果顯示，在健康對照組和PHBC組中，GA與FA水平呈正相關(r=0.678，P<0.001；r=0.458,P=0.001)。在CHB組中FA與1,5-AG水平呈負相關(r=-0.226，P=0.036)。其余各指標間無相關性。

3 討 論

世界衛(wèi)生組織曾提出“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標，而目前已有20億人感染HBV，其中2.4億是慢性HBV感染[5]，HBV感染者不僅可能發(fā)生CHB，還可能轉變?yōu)楦斡不案伟８闻K是維持血糖動態(tài)平衡的重要臟器，對HBV相關肝臟疾病患者進行血糖調節(jié)也應是其治療的關鍵步驟。本研究以CHB、PHBC患者及健康對照組人群為研究對象，比較非傳統(tǒng)糖代謝指標在CHB、PHBC中的臨床價值及其與肝功能指標的相關性。

本研究結果顯示，CHB組ALB水平明顯低于健康對照組(P<0.05)，即肝臟合成功能受損，同時，GA和FA水平明顯高于健康對照組(P<0.05)，提示GA和FA在CHB階段已不能反映CHB患者的糖代謝水平。有研究指出，發(fā)生肝硬化時，體內ALB壽命也會因ALB合成障礙而延長，從而導致GA及FA水平升高，不適合用于肝硬化血糖的監(jiān)測[6]。GA水平隨ALB半衰期延長而升高，不適合評估肝病患者的糖代謝水平，其水平增高并非由低蛋白血癥造成[4]。本研究結果也證實，無論是健康對照組、CHB組還是PHBC組，GA水平與ALB水平均無相關性。AHMED等[7]報道肝硬化患者血漿蛋白糖基化的化合物殘基增加2倍，主要原因是清蛋白周轉率降低。雖然GA不能準確反映肝病患者的糖代謝水平，但另一方面肝病患者的糖基化程度確實有所增加。

1,5-AG是一種相對分子量小、親水性好的六碳吡喃葡萄糖。它每天以5～10 g/L的速度被腎小球濾過，但近99%被腎小管重吸收，血漿濃度相對穩(wěn)定。高血糖發(fā)生時，濾出液中高濃度葡萄糖競爭性抑制1,5-AG經近曲小管重吸收，導致尿液排出增加，血液中水平下降。高血糖的發(fā)生可急劇降低體內1,5-AG水平，故可反映5～7 d的高血糖暴露情況。本研究結果顯示，PHBC組1,5-AG水平明顯低于健康對照組(P<0.05)。同時，CHB組患者和健康對照組之間的1,5-AG水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。有報道顯示，肝硬化患者由于1,5-AG的合成會受到影響，其在人體內水平降低[8]，因此也不適合反映肝硬化患者的平均血糖水平，與本研究結果一致。在CHB患者中，1,5-AG仍可用于評估糖代謝水平。當患者發(fā)展為肝硬化時，不能將其作為糖代謝指標對患者進行評價[9-10]。因此目前不推薦應用糖化血紅蛋白(HbA1c)、GA、FA、1,5-AG反映CHB及PHBC患者短期和長期的血糖水平。臨床醫(yī)師在診療HBV感染合并糖尿病患者時，建議使用多個時間點的血糖水平來衡量患者真實血糖情況[11]。

綜上所述，GA和FA不能反映CHB及PHBC患者的糖代謝水平，而GA可能作為肝病患者過度糖基化的指標之一。在CHB患者中，1,5-AG仍可用于評估糖代謝水平，但當患者發(fā)展為肝硬化時，不能將其作為反映糖代謝情況的指標。